综述：表观遗传重编程有望增强CAR T细胞疗法的抗肿瘤效果

这篇综述系统探讨了表观遗传重编程（Epigenetic reprogramming）如何通过调控CAR T细胞分化状态（如TM/TEX）、改善免疫抑制微环境（TME）及增强细胞持久性，从而突破当前CAR T疗法在实体瘤疗效差、并发症高发（如CRS）等瓶颈。文章整合了DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传机制与临床转化策略（如CAGM方案），为联合表观遗传药物与CAR T（如临床试验NCT04553393）提供了理论依据。

　　

CAR T细胞疗法的表观遗传调控新视角

Abstract
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法虽在血液肿瘤中取得突破，但其在实体瘤中的低应答率、高并发症（如CRS）及T细胞耗竭（T_EX）问题亟待解决。近年研究发现，不同T细胞亚群（如中央记忆T细胞T_CM）的表观遗传景观（如DNA甲基化、组蛋白乙酰化）差异显著，直接影响效应功能。表观遗传重编程通过修饰这些标记，可增强CAR T细胞浸润能力并逆转TME免疫抑制，临床试验如NCT04553393（地西他滨联合疗法）已展现潜力。

Introduction
传统肿瘤疗法面临局限性，而CAR T细胞疗法在血液肿瘤中表现优异，却在实体瘤中因TME屏障和T细胞功能失调受阻。表观遗传调控通过非序列改变的方式影响基因表达，例如组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可提升CAR T细胞记忆表型。新策略如CAGM方案（含西达本胺、阿扎胞苷）正通过临床试验NCT05823701验证其协同效应。

Fundamentals of CAR T cell therapy
CAR结构包含胞外抗原识别域（如scFv）、跨膜域及胞内信号域（如CD3ζ、CD28）。表观遗传药物可优化制造过程——例如IL-2联合DNA去甲基化剂能减少终末分化T细胞比例，从而延长体内持久性。

Epigenetic landscape of CAR T cell subpopulations
单细胞测序揭示，T_EX细胞具有独特的DNA高甲基化模式（如PD-1位点），而T_CM细胞富含开放染色质区域（如TCF7基因座）。通过CRISPR-dCas9靶向编辑组蛋白修饰（如H3K27ac），可促进干细胞样记忆表型形成。

Current barriers
表观遗传药物的脱靶效应、基因编辑导致的克隆扩增风险及实体瘤微环境异质性仍是挑战。例如，DNMT抑制剂可能非特异性激活原癌基因，而CAR T细胞表观记忆的长期稳定性需进一步验证。

Conclusions and perspectives
联合表观遗传策略与CAR T疗法需解决药物递送精准性、生物标志物（如cfDNA甲基化谱）标准化等问题。未来或可开发时空特异性表观遗传编辑工具，实现“按需调控”。