综述：表观遗传与表观转录组修饰对阿尔茨海默病的影响：DNA、RNA与组蛋白甲基化的奥秘

这篇综述系统阐述了表观遗传（epigenetics）和表观转录组（epitranscriptomics）修饰在阿尔茨海默病（AD）中的调控机制，重点解析DNA甲基化、组蛋白甲基化及m6A（N6-甲基腺苷）修饰如何通过影响基因表达、染色质结构和RNA代谢（如剪接、翻译等）参与AD病理进程，为靶向治疗策略开发提供新视角。

　　

病理特征与疾病背景

阿尔茨海默病（AD）作为中枢神经系统（CNS）退行性疾病，以进行性记忆衰退为核心症状，全球患者超5000万，65岁以上人群患病率达10%。其典型病理标志包括β淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑、tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结（NFTs），以及突触损伤和线粒体功能障碍。

表观遗传调控：DNA与组蛋白甲基化

DNA甲基化由DNA甲基转移酶（DNMTs）催化，通过胞嘧啶C5位甲基化调控基因沉默或激活。AD患者脑组织中，APP（淀粉样前体蛋白）和PSEN1（早老素1）等基因启动子区甲基化异常可促进Aβ生成。组蛋白甲基化则通过修饰组蛋白H3、H4的赖氨酸残基（如H3K4me3激活转录，H3K27me3抑制转录）影响染色质开放状态。研究发现，AD患者海马区H3K9me2水平升高与神经元凋亡相关。

表观转录组核心：m⁶A修饰

m⁶A作为RNA最常见修饰，由甲基转移酶复合体（METTL3/METTL14）催化，被去甲基化酶FTO和ALKBH5动态调控。该修饰通过影响mRNA稳定性、剪接（如BACE1 mRNA的异常剪接增加Aβ产生）及翻译效率参与AD进程。动物模型中，抑制METTL3可减轻tau蛋白病理。

治疗策略与未来方向

靶向甲基化修饰的药物如DNMT抑制剂（5-氮杂胞苷）、组蛋白去甲基化酶抑制剂（GSK-J4）和m⁶A调节剂（STM2457）在AD模型中展现潜力。未来需结合多组学技术解析甲基化网络时空特异性，推动个体化治疗。

结论

表观遗传与表观转录组修饰构成AD复杂的调控层，其动态失衡驱动病理进程。深入解析这些机制将为AD的早期诊断和精准干预开辟新途径。