遗传性听源性癫痫KM大鼠海马GABA能传递的年龄依赖性改变及其病理意义

本研究针对遗传性听源性癫痫KM大鼠模型，通过对比18月龄KM与Wistar大鼠海马区GABA能系统标志物，发现KM大鼠GABA阳性细胞数量增加、GAD67表达上调，但GABAA受体显著减少，揭示癫痫易感背景下衰老过程中抑制性神经递质系统的代偿性激活与受体缺陷共存的矛盾机制，为老年癫痫治疗提供新靶点。

　　

随着全球老龄化加剧，老年癫痫发病率显著攀升，但约50%病例的病因仍不明确。遗传因素与年龄相关神经功能衰退的交互作用，被认为是潜在诱因之一。在这一背景下，听源性癫痫的动物模型——克鲁申斯基-莫洛德金娜（Krushinsky-Molodkina, KM）大鼠，因其稳定的遗传性癫痫表型，成为研究癫痫与衰老关系的理想对象。这种大鼠在生命早期即表现出海马发育延迟、谷氨酸能系统异常等特征，但衰老过程中抑制性GABA能系统的变化尚未阐明。

来自俄罗斯科学院谢切诺夫进化生理学与生物化学研究所（Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry, Russian Academy of Sciences）的研究团队，在《Brain Research》发表最新成果，首次系统揭示了18月龄KM大鼠海马区GABA能传递的独特改变。研究发现，尽管KM大鼠通过增加GABA合成酶GAD67和小清蛋白表达来增强抑制性神经元活性，但GABA_A受体的显著缺失可能加剧癫痫易感性，为理解老年癫痫的发病机制提供了重要线索。

关键技术方法
研究采用18月龄KM与Wistar大鼠对比设计，通过免疫组化定量GABA阳性细胞密度，Western blot检测GAD67、囊泡GABA转运体（VGAT）等蛋白表达，结合共聚焦显微镜分析Fos相关抗原1（FRA1）与GAD67共定位，并利用高效液相色谱测定海马GABA含量。

研究结果

GABA合成与神经元活性的代偿性增强
在KM大鼠海马区，GABA免疫阳性细胞数量较Wistar大鼠增加1.5倍（p<0.05），GAD67蛋白表达上调40%，且FRA1与GAD67共定位显著增多，表明抑制性中间神经元活性增强。这种改变可能通过增加GABA合成来对抗年龄相关的兴奋性失衡。

突触释放机制保持稳定
VGAT、突触小泡糖蛋白2A（SV2A）和突触结合蛋白25（SNAP-25）表达无显著差异，纤维末梢GABA含量正常，提示囊泡释放机制未受衰老或癫痫易感性影响。

突触后抑制功能受损
尽管阳离子-氯离子共转运体表达正常，但GABA_A受体α1亚基减少达60%（p<0.01），这种受体缺陷可能削弱GABA的抑制效果，尤其在反复癫痫发作时导致兴奋毒性损伤。

讨论与意义
该研究首次揭示遗传性癫痫模型在衰老过程中呈现的"矛盾代偿"现象：一方面通过上调GAD67和中间神经元活性增强抑制性张力，另一方面因GABA_A受体缺失使代偿机制失效。这种双重效应可能解释KM大鼠在单次听源性发作中表现相对稳定，但在反复发作后海马损伤加剧的临床特征。研究为开发针对老年癫痫患者的靶向治疗策略——如选择性调节GAD67活性或受体亚基表达——提供了理论依据，同时强调需综合考虑衰老与遗传因素的交互作用。