肠道菌群紊乱与色氨酸代谢失调介导昼夜节律紊乱小鼠认知功能障碍的机制研究

推荐：本研究针对昼夜节律紊乱（CRD）导致认知障碍的机制不明问题，通过构建CRD小鼠模型，结合粪菌移植（FMT）和色氨酸干预实验，首次揭示肠道菌群失调通过破坏色氨酸代谢（血清Trp降低26.9%，5-HTP降低30.7%），引发肠屏障损伤、小胶质细胞激活及突触功能异常，最终导致认知缺陷。该研究为CRD相关神经退行性疾病的防治提供了“肠-脑轴”干预新靶点。

　　

昼夜节律紊乱（Circadian rhythm disruption, CRD）已成为现代社会的普遍健康威胁，轮班工作者、跨时区旅行者等人群常面临认知功能下降的风险。尽管已知CRD与阿尔茨海默病等神经退行性疾病密切相关，但其背后的分子机制始终是未解之谜。近年来，肠道菌群作为“第二大脑”的角色备受关注，但其在CRD与认知障碍间的桥梁作用尚未明确。

针对这一科学难题，华中科技大学同济医学院的研究团队在《Brain Research Bulletin》发表重要成果。研究人员通过巧妙的实验设计，首次揭示肠道菌群紊乱与色氨酸代谢失调是CRD诱发认知障碍的关键机制。他们采用动态光照干预构建CRD小鼠模型，结合16S rRNA测序、非靶向代谢组学、粪菌移植（FMT）和电生理记录等技术，系统阐明了“菌群-代谢-神经炎症-突触功能”级联反应通路。

3.1. 昼夜节律紊乱诱发认知障碍与菌群-代谢紊乱
通过每周6小时光照延迟构建CRD模型，小鼠在物体识别（NOR）和巴恩斯迷宫（BMT）测试中表现出显著记忆缺陷。肠道菌群分析显示毛螺菌科（Lachnospiraceae）等菌群丰度异常，代谢组学发现色氨酸代谢通路显著下调，血清和脑内色氨酸（Trp）及其代谢产物5-羟色氨酸（5-HTP）分别降低26.9%和30.7%。

3.2. CRD菌群移植重现病理表型
将CRD小鼠粪菌移植给正常小鼠后，受体鼠出现肠屏障蛋白Occludin表达下降、血清炎症因子IL-6/TNF-α升高、海马小胶质细胞（Iba-1⁺）激活等系列变化，并复制出供体鼠的认知缺陷，证实菌群紊乱是CRD神经损伤的驱动因素。

3.3. 色氨酸干预逆转认知损伤
膳食补充0.5%色氨酸不仅恢复血清Trp/5-HTP水平，还显著改善肠屏障完整性、抑制小胶质细胞活化。更重要的是，该干预使海马新生神经元（DCX⁺）数量增加2.1倍，突触蛋白Synaptophysin表达回升，微型兴奋性突触后电流（mEPSC）振幅频率恢复正常，最终逆转认知障碍。

这项研究创新性地构建了CRD认知障碍的“菌群-色氨酸-神经”调控轴，突破性地证实：
1）CRD通过改变毛螺菌科等菌群结构，干扰色氨酸代谢通路；
2）色氨酸缺乏导致肠屏障损伤，触发全身性炎症并激活脑内小胶质细胞；
3）神经炎症环境破坏海马神经发生（neurogenesis）和谷氨酸能突触传递（mEPSC频率降低37%），最终引发认知缺陷。

该成果为临床防治CRD相关认知障碍提供了全新策略：通过调节肠道菌群或补充色氨酸靶向干预“肠-脑轴”，可能预防轮班工作、时差综合征等人群的神经退行性病变风险。研究团队特别指出，色氨酸作为膳食补充剂的安全性已获验证，具备快速转化应用的潜力。未来研究将进一步探索色氨酸代谢产物如犬尿氨酸（kynurenine）通路在CRD中的精确调控机制。