BEBT-209：一种新型高选择性CDK4抑制剂治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的I期临床研究

针对现有CDK4/6抑制剂因CDK6抑制导致的血液学毒性问题，研究人员开展了一项关于高选择性CDK4抑制剂BEBT-209的I期多中心开放标签研究。结果显示，BEBT-209在75 mg bid剂量下联合氟维司群使患者中位PFS超过24.94个月，且未观察到CDK9抑制相关的腹泻风险，为HR+/HER2-乳腺癌提供了更安全的靶向治疗选择。

　　

在激素受体阳性（HR⁺）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2^-）晚期乳腺癌治疗领域，CDK4/6抑制剂虽显著改善疗效，但CDK6抑制导致的严重中性粒细胞减少（发生率高达91%）和CDK9抑制引发的腹泻（abemaciclib达81%）严重制约临床使用。更棘手的是，现有药物如哌柏西利、瑞博西利等存在肝毒性风险，而达匹西利虽无肝毒性但血液学毒性突出。这些问题催生了新一代高选择性CDK4抑制剂的研发需求——如何在保留抗肿瘤活性的同时降低毒性？

湖南省肿瘤医院（Climb Plan of Hunan Cancer Hospital）联合多家中心的研究团队开发了结构创新的BEBT-209。该化合物通过引入哌啶环减少谷胱甘肽捕获风险，其CDK4/CDK6选择性比达匹西利高6倍，且完全不抑制CDK9。研究人员开展的这项I期研究采用"3+3"剂量递增设计，纳入100例中国患者，探索单药及联合来曲唑/氟维司群的疗效。研究通过药代动力学（PK）参数分析、剂量限制性毒性（DLT）评估和RECIST v1.1标准疗效评价，首次揭示了这种新型抑制剂的临床潜力。

关键技术方法包括：1）采用多中心开放标签设计，分剂量递增（n=19）和Ib扩展（n=81）两阶段；2）基于"3+3"原则确定最大耐受剂量（MTD）；3）通过HPLC-MS/MS检测血浆药物浓度计算AUC_0-48h等PK参数；4）按CTCAE v5.0标准分级不良事件；5）采用Kaplan-Meier法评估无进展生存期（PFS）。

研究结果
剂量递增阶段：在150 mg bid组观察到2例4级中性粒细胞减少的DLT，MTD确定为100 mg bid。血液学毒性以中性粒细胞减少（73.7%）为主，但仅15.8%患者需G-CSF干预，无发热性中性粒细胞减少。

药代动力学：BEBT-209呈现线性动力学特征，25-150 mg剂量下AUC与剂量成正比。消除半衰期4.04-13.34小时，蓄积指数0.92-2.33，支持每日两次给药方案。联合用药未显著改变PK参数。

Ib期疗效：联合氟维司群组展现突出优势——75 mg bid剂量客观缓解率（ORR）达55%，中位PFS未达到（95% CI 22.05-NE月），显著优于单药组的10.38个月。值得注意的是，联合组1年PFS率75.2%，较单药组提高39.8个百分点。

安全性：全组65.4%患者出现3/4级中性粒细胞减少，但均为可逆性；腹泻发生率仅5%（无3/4级），ALT升高（25.9%）显著低于abemaciclib（48%）。联合治疗未新增安全性信号。

这项研究证实BEBT-209作为首个临床验证的高选择性CDK4抑制剂，通过结构优化实现了三重突破：1）保留CDK4抗肿瘤活性的同时，将CDK6相关血液学毒性降低至同类最低；2）完全规避CDK9抑制导致的肠道毒性；3）哌啶环结构使肝毒性发生率较瑞博西利降低50%。特别在联合氟维司群治疗经治患者时，其PFS数据超越现有CDK4/6抑制剂历史对照，为后续III期研究奠定基础。研究者Quchang Ouyang团队指出，这种"选择性抑制"策略可能重塑HR⁺/HER2^-乳腺癌靶向治疗格局，尤其为放疗后患者（CDK抑制剂肺毒性高风险人群）提供更安全选择。论文发表于《The Breast》标志着中国在细胞周期靶点精准调控领域取得重要突破。