KRAS p.Ala146Thr突变通过CDK1/ERK通路促进结直肠癌增殖的分子机制研究

本研究针对KRAS p.Ala146Thr罕见突变在结直肠癌(CRC)中的作用机制展开探索，通过临床样本测序发现该突变通过上调CDC37/HSP90复合体表达，激活CDK1介导的ERK信号通路，从而驱动CRC细胞增殖。研究首次揭示该突变的致癌机制，为靶向治疗提供新思路。

　　

在肿瘤研究领域，KRAS基因突变一直是科学家们关注的焦点。作为RAS家族的重要成员，KRAS突变在结直肠癌(CRC)中的发生率高达30-45%，但不同突变位点的生物学特性却存在显著差异。其中，位于146位点的丙氨酸突变为苏氨酸(p.Ala146Thr)是一种罕见变异，其致癌机制长期未被阐明。更令人困惑的是，临床观察发现携带该突变的患者肿瘤组织中CDC37和HSP90表达异常升高，这两者恰好是蛋白激酶稳定性的关键调控因子。这些现象提示我们：KRAS p.Ala146Thr突变可能通过某种独特方式重构了细胞内信号网络。

为破解这一科学谜题，新乡医学院第一附属医院的研究团队展开了系统研究。他们通过对16例CRC患者的肿瘤样本进行Sanger测序，在2例患者中鉴定出KRAS p.Ala146Thr体细胞突变。进一步研究发现，该突变通过上调细胞周期调控核心蛋白CDK1的表达，激活下游ERK信号通路，最终促进肿瘤细胞增殖。这项发表于《Cancer Genetics》的研究，不仅揭示了KRAS突变致癌的新机制，更为精准治疗提供了潜在靶点。

研究采用的主要技术包括：Sanger测序验证突变位点；免疫共沉淀(Co-IP)分析蛋白互作；Western blot检测CDC37/HSP90/CDK1表达；细胞增殖实验评估功能影响。所有样本均来自2017-2024年间手术切除的CRC组织。

【Subjects】研究纳入16例无家族史的CRC患者，通过PCR荧光分析筛选KRAS错义突变，病理确诊为中度分化腺癌。
【Identification of a rare somatic variant in KRAS causing CRC】在2例患者中发现KRAS exon4 c.436G>A(p.Ala146Thr)突变，该位点在进化中高度保守，且未见于千人基因组数据库。
【KRAS variants in CRC】对比显示p.Ala146Thr突变在泰国II-III期结肠癌中占比8.3%，提示其可能具有地域特异性分布特征。
【Conclusion】最终证实KRAS p.Ala146Thr通过CDC37-HSP90-CDk1-ERK信号轴促进CRC增殖，其中CDK1表达上调是核心环节。

这项研究的突破性在于首次阐明KRAS p.Ala146Thr突变的分子机制：不同于常见的12/13密码子突变，该变异通过独特的三元蛋白互作网络（KRAS-CDC37-HSP90）激活CDK1，进而驱动ERK信号通路。这不仅完善了KRAS突变致癌的理论体系，更提示针对CDC37-HSP90复合体的抑制剂可能成为治疗该亚型CRC的新策略。研究团队特别指出，CDK1作为细胞周期引擎，其异常激活可能是导致这类患者预后较差的关键因素，这为后续开发靶向药物提供了明确方向。