NSUN2介导的KDM6B mRNA m5C修饰促进乳腺癌骨转移：揭示表观调控-骨微环境互作新机制

乳腺癌骨转移治疗面临生存率低、靶点匮乏的难题。南京医科大学团队聚焦NSUN2介导的m5C表观修饰，发现其通过KDM6B-Notch信号轴激活RANKL促破骨分化机制，证实靶向KDM6B（paricalcitol）或Notch（DAPT）可显著抑制骨转移，为临床提供新型干预策略。

　　

乳腺癌骨转移是晚期患者死亡的主要原因，当前疗法难以阻断"恶性循环"——肿瘤细胞刺激破骨细胞导致骨溶解，释放的生长因子又加速肿瘤进展。这一过程涉及复杂的表观遗传调控，但关键分子机制尚未阐明。南京医科大学的研究团队在《Cancer Letters》发表的研究，首次揭示了RNA甲基化修饰酶NSUN2通过表观调控骨微环境促进转移的新机制。

研究采用临床样本分析（TCGA数据库、80例组织芯片）、体内外功能实验（小鼠骨转移模型、破骨分化诱导）及分子机制探索（m⁵C测序、RNA稳定性检测）。通过南京第一医院骨转移标本和南京医大附属医院配对样本，发现NSUN2在转移灶中特异性高表达，且与患者不良预后显著相关。

NSUN2是乳腺癌骨转移的关键驱动因子
临床数据分析显示NSUN2在转移性乳腺癌中表达升高3.2倍（p<0.01），动物实验证实过表达NSUN2使骨转移灶数量增加2.5倍，而敲除后破骨细胞标志物TRAP⁺细胞减少68%。

m⁵C修饰触发KDM6B mRNA降解
机制研究发现NSUN2催化KDM6B mRNA第893位点的m⁵C修饰，通过肽酰脯氨酰异构酶A（PPIA）依赖途径使其半衰期缩短至对照组的40%，导致KDM6B蛋白水平下降72%。

Notch通路激活是骨破坏的核心环节
KDM6B缺失使NUMB启动区甲基化水平升高4倍，阻断其与Notch1胞内域（NICD1）结合，导致Notch信号活性增强3.8倍，最终使RANKL表达上调210%。

靶向干预展现治疗潜力
维生素D类似物paricalcitol通过恢复KDM6B表达，使小鼠骨溶解面积减少61%；γ-分泌酶抑制剂DAPT阻断Notch通路后，骨转移负荷降低55%。

该研究创新性揭示RNA表观修饰直接调控骨微环境的新范式，突破传统"恶性循环"理论框架。NSUN2-KDM6B-Notch轴的发现为骨转移提供双重靶向策略：既可靶向m⁵C修饰系统（如开发NSUN2抑制剂），也可利用现有药物（paricalcitol已获批治疗甲状旁腺功能亢进）实现老药新用。研究获得5项国家自然科学基金支持，相关专利正在申报中。