SMARCA1-NPFF轴通过阻断EMT和巨噬细胞依赖性免疫重编程抑制结直肠癌转移

本研究针对结直肠癌(CRC)转移机制这一临床难题，揭示了染色质重塑因子SMARCA1通过抑制神经肽FF(NPFF)转录形成抑癌轴的新机制。研究人员通过整合ATAC-seq和RNA-seq技术，发现SMARCA1缺失通过ETS家族转录因子SPIB增强NPFF启动子活性，进而激活JAK2/STAT5信号轴驱动EMT进程，同时NPFF通过重编程肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)向M2型极化促进免疫抑制微环境。该研究为转移性CRC提供了新的治疗靶点，论文发表于《Cancer Letters》。

　　

结直肠癌是全球癌症相关死亡的第二大原因，其中转移是治疗失败的主要因素。尽管上皮-间质转化(EMT)和肿瘤微环境(TME)重塑已被确认为转移的关键驱动因素，但表观遗传调控在此过程中的作用机制仍不清楚。更棘手的是，约20%患者在确诊时已发生转移，而现有治疗对转移性结直肠癌的五年生存率提升有限。这种严峻的临床现状迫切要求科学家揭示转移的深层分子机制，寻找新的干预靶点。

中国国家自然科学基金资助项目团队在《Cancer Letters》发表的重要研究，首次阐明了染色质重塑复合物ISWI的核心亚基SMARCA1通过调控神经肽FF(NPFF)抑制结直肠癌转移的双重机制。研究人员发现，SMARCA1功能缺失会导致NPFF表达上调，后者不仅通过自分泌方式激活JAK2/STAT5信号通路促进EMT，还能诱导巨噬细胞向促肿瘤的M2型极化，形成免疫抑制微环境。这一发现为理解表观遗传调控、神经肽信号和免疫微环境三者如何协同驱动癌症转移提供了全新视角。

研究采用了多组学整合分析（ATAC-seq和RNA-seq）、染色质免疫共沉淀(ChIP)、Transwell迁移侵袭实验、小鼠转移模型构建等技术手段，并分析了临床样本队列。通过siRNA和过表达质粒调控SMARCA1活性，结合条件培养基和共培养系统，全面解析了SMARCA1-NPFF轴的分子机制。

NPFF是SMARCA1调控的关键下游基因
通过组学分析发现，SMARCA1敲除导致772个染色质开放区域和843个基因表达改变，其中NPFF表达与启动子区染色质可及性呈显著正相关。机制研究表明，SMARCA1通过削弱ETS家族转录因子SPIB与NPFF启动子的结合能力来抑制NPFF转录。

NPFF通过JAK2/STAT5轴驱动EMT
SMARCA1缺陷细胞分泌的NPFF通过自分泌方式激活JAK2/STAT5信号通路，上调SNAIL、TWIST等EMT转录因子表达，增强癌细胞迁移侵袭能力。这一过程可被NPFFR2拮抗剂或STAT5抑制剂逆转。

NPFF重编程肿瘤免疫微环境
研究发现NPFF能诱导THP-1和RAW264.7巨噬细胞向M2型极化，上调VEGFA、MMP9等促肿瘤因子的表达。在免疫健全的小鼠模型中，NPFF敲除显著减少了肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)浸润并抑制肺转移。

这项研究的重要意义在于：首次建立了染色质重塑因子SMARCA1与神经肽信号NPFF的功能联系，揭示了表观遗传调控异常如何通过神经内分泌-免疫网络驱动癌症转移的级联反应。从转化医学角度看，NPFF作为可靶向的分泌蛋白，其拮抗剂或与现有免疫疗法联用可能成为转移性结直肠癌的新策略。研究还提示，监测SMARCA1剪接变异体和NPFF表达水平可能作为预测转移风险的生物标志物。这些发现为理解癌症转移的复杂调控网络提供了新的理论框架，也为开发联合靶向表观遗传和神经肽信号的治疗方案奠定了科学基础。