Duvelisib单药与联合疗法皮肤不良事件特征分析：降低T细胞淋巴瘤治疗中断风险的关键发现

【编辑推荐】本研究针对PI3K-γ/δ抑制剂duvelisib在T细胞淋巴瘤治疗中引发的皮肤不良事件(DAEs)进行回顾性分析，发现联合使用romidepsin/bortezomib/ruxolitinib可使DAEs发生率从单药的31.9%降至5.7%-18.6%，显著降低治疗中断率(p<0.05)，并首次报道停药后皮疹(5.8%)现象，为优化PI3K抑制剂临床应用提供重要依据。

　　

在肿瘤靶向治疗领域，PI3K（磷酸肌醇3激酶）通路作为调控细胞增殖和免疫应答的核心信号网络，其抑制剂已成为血液肿瘤治疗的重要武器。其中duvelisib作为首个双靶向PI3K-γ/-δ的抑制剂，虽在慢性淋巴细胞白血病（CLL）和T细胞淋巴瘤中展现显著疗效，但伴随的皮肤不良事件（DAEs）却成为临床应用的"阿喀琉斯之踵"。既往研究表明，约29.3%的PI3K抑制剂使用者会出现DAEs，但针对duvelisib的皮肤毒性系统研究仍属空白。美国国立卫生研究院/国家癌症研究所癌症中心（National Institute of Health/ National Cancer Institute Cancer Center）的研究团队在《Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia》发表的重要研究，首次全面揭示了duvelisib单药及联合疗法的DAEs特征。

研究人员采用回顾性队列分析方法，对2000-2024年间173例接受duvelisib治疗的T细胞淋巴瘤患者进行系统评估。通过电子病历系统提取数据，采用Naranjo量表对DAEs与药物的相关性进行分级（可能/很可能/明确相关），并依据CTCAE v5.0标准进行严重程度分级。研究特别关注不同治疗方案（单药vs联合romidepsin/bortezomib/ruxolitinib）的DAEs差异，以及停药后皮疹的发生特征。

【Dermatologic adverse events across regimens】
数据显示，单药组DAEs发生率高达31.9%（23/72），显著高于联合治疗组（p=0.004），其中51.4%为斑丘疹（maculopapular rash），16.2%为皮肤干燥（xerosis）。值得注意的是，联合romidepsin组DAEs降至18.6%（8/43），且3级以上事件仅2.3%。统计学分析显示，单药患者发生DAEs的风险是联合治疗的2.9倍（95%CI:1.4–6.2）。

【停药后皮疹现象】
首次报道5.8%（10例）患者在停用duvelisib后出现皮疹，中位发生时间为停药后4天，包括1例Stevens Johnsons Syndrome（史蒂文斯-约翰逊综合征）。这类迟发性皮疹60%表现为斑丘疹，提示需要建立停药后皮肤监测机制。

【治疗持续性改善】
联合治疗组因DAEs导致的治疗中断率显著降低（p<0.05），其中ruxolitinib组合方案中断率最低（2.9%），这为维持治疗连续性提供了新策略。

该研究突破性地证实，PI3K抑制剂联合表观遗传调节剂（romidepsin）或蛋白酶体抑制剂（bortezomib）可显著改善皮肤毒性谱。其机制可能与联合用药下调炎症介质（如IL-6、TNF-α）和髓系细胞炎症基因表达有关，这为开发毒性更低的组合方案指明方向。发现的停药后皮疹现象则提示PI3K抑制剂可能存在"免疫反弹效应"，需在临床指南中补充相应监测建议。这些发现不仅优化了T细胞淋巴瘤的治疗策略，更为PI3K抑制剂毒性管理提供了范式转换的思路——通过合理的药物组合实现疗效与安全性的双重提升。