西班牙真实世界多发性骨髓瘤三重暴露患者的治疗模式演变与临床挑战

本研究聚焦西班牙多发性骨髓瘤（MM）三重暴露（TCE）患者的治疗困境，通过非干预性横断面回顾分析2022-2023年1206例患者数据，揭示治疗高度异质性（≥3线治疗出现82种方案序列）及TCE比例随治疗线数激增的现状（一线15.9%→三线62.1%）。结果警示TCE人群已占27.4%，仅7.13%在当前治疗前暴露三重药物，凸显优化治疗策略的紧迫性，为开发新型作用机制药物提供关键循证依据。

　　

多发性骨髓瘤至今仍是无法治愈的血液恶性肿瘤，但过去十年间，蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）和抗CD38单克隆抗体（如达雷妥尤单抗）三类核心药物的出现显著改善了患者生存。然而这些药物组合的早期广泛应用，导致越来越多患者对三类药物均产生耐药性，形成三重暴露（TCE）群体。这些患者面临治疗选择匮乏、生存期急剧缩短、生活质量下降的困境。更严峻的是，真实临床中TCE人群的比例与分布尚不明确，治疗模式存在显著地域差异。为厘清西班牙TCE患者的治疗现状，研究人员开展了一项大规模真实世界研究。

该研究由IQVIA研究人员主导，基于西班牙两大肿瘤数据库（Oncology Dynamics & Oncology Advantage），采用非干预性横断面回顾设计，纳入2022年10月至2023年9月期间1206例接受药物治疗的多发性骨髓瘤患者。研究通过分层分析新诊断（NDMM）和复发难治（RRMM）患者群体，重点追踪不同治疗线数（LOT）中TCE患者的比例演变和治疗方案组合特征。

患者特征

共纳入1206例患者，71.2%年龄>65岁，64.3%体能状态评分（ECOG）≤1。在1088例有核型数据的患者中，21.8%存在高危细胞遗传学特征。

新诊断患者（NDMM）

717例NDMM患者中，46.3%（n=332）在首次治疗时即暴露于三类药物（TE），其中72.3%处于诱导/巩固阶段。值得注意的是，44.6%的TE患者使用包含三类药物的四联方案，82%的治疗方案符合指南推荐。

复发难治患者（RRMM）

489例RRMM患者的治疗呈现高度异质性：二线治疗以来那度胺为基础方案为主，三线及后续治疗则更多采用泊马度胺方案。在≥3线治疗患者中，共识别出82种不同的治疗方案序列，反映临床实践的多样性。

三重暴露（TCE）现状

全队列中27.4%（n=331）的患者发展为TCE。TCE比例随治疗线数急剧攀升：一线治疗患者中占15.9%，二线跃升至56.9%，三线及后续治疗达62.1%。然而仅86例（7.13%）患者在当前治疗开始时已处于TCE状态。

结论与意义

这项发表在《Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia》的研究首次系统描绘了西班牙MM治疗的动态图谱。其核心发现是TCE患者比例从治疗早期即开始积累，并在后续治疗线中快速扩大，当前已占据总人群逾四分之一。这种演变与治疗方案的高度异质性共同构成临床管理难题。尤其值得警惕的是，近半数新诊断患者在首次治疗阶段已接触三类药物，预示未来TCE人群可能持续增长。

研究结果从三方面重塑临床认知：

1. 治疗范式转变：传统"逐线递增"的暴露模式被打破，三类药物在早期治疗中的整合（如44.6%新诊断TE患者使用四联方案）成为双刃剑——虽提升近期疗效，但加速耐药发生；
2. 未满足需求量化：27.4%的TCE患病率为当前治疗瓶颈提供客观度量，尤其三线治疗中超60%的TCE比例警示后续治疗选择枯竭；
3. 干预窗口前移：仅7.13%患者在当前治疗前成为TCE，提示通过优化早期治疗序列延缓三重暴露的可能性。

这些发现强有力支持：亟需在TCE患者中引入靶向BCMA、GPRC5D、FcRH5等新抗原的免疫疗法（如双抗、CAR-T）及具有全新作用机制的药物，以突破现有治疗框架。研究不仅为西班牙制定本土化诊疗路径提供依据，更为全球优化MM全程管理策略敲响警钟——在追求深度缓解的同时，需统筹考量治疗序列对长期耐药演进的潜在影响。