GalNAc-siRNA偶联物DTX-007治疗高胆固醇血症的非临床药代动力学与生物标志物特性研究

本研究针对高胆固醇血症治疗需求，开发了靶向PCSK9 mRNA的GalNAc-siRNA偶联物DTX-007。通过系统评估其非临床ADME特性，发现该药物通过ASGPR介导的肝靶向递送实现高效分布（肝脏组织-血浆浓度比达4589），血浆半衰期呈现剂量线性关系（猴t1/2达7.4小时），且能持久降低血清LDL-c水平（最高59%）。研究为新型RNAi药物的开发提供了重要DMPK数据支持。

　　

高胆固醇血症作为心血管疾病的重要诱因，其治疗领域长期面临药物靶点有限、给药频率高等挑战。传统PCSK9抑制剂虽有效但需频繁注射，而RNA干扰（RNAi）技术通过GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）靶向递送系统为这一困境带来转机。中国药科大学研究人员在《Drug Metabolism and Disposition》发表的研究，系统揭示了新型GalNAc-siRNA偶联物DTX-007的非临床药代动力学特征，为开发长效降胆固醇药物提供了关键数据支撑。

研究采用跨物种实验设计，通过LC-MS/MS定量分析、血浆蛋白结合实验、组织分布示踪等技术，在SD大鼠和食蟹猴模型中评估了DTX-007的ADME特性。特别值得注意的是，实验纳入了24小时 postpartum（产后）大鼠的特殊生理状态对照。

【血浆药代动力学特性】
单次皮下给药后，DTX-007在猴体内表现出7.4小时的延展半衰期，显著优于已上市siRNA药物。剂量递增实验（1-10 mg/kg）证实其AUC和C_max呈线性药代动力学特征，为临床剂量设计奠定基础。

【血浆蛋白结合】
浓度依赖性结合现象引人注目：在0.5 μg/mL临床相关浓度下，人血浆蛋白结合率高达99.80%，但随着浓度升高急剧下降至31.70%，这种非线性特征对药效预测具有重要启示。

【组织分布】
ASGPR（去唾液酸糖蛋白受体）介导的肝靶向机制效果显著，肝脏组织-血浆浓度比达4589，肾脏次之（536）。肝内半衰期长达87.5小时，解释了其持久药效的生物学基础。

【代谢排泄】
区别于传统药物，DTX-007主要通过核酸酶代谢而非CYP450系统，产生AS-3'N-1（0.19%）等特征代谢物。粪尿排泄占比不足5%，证实组织滞留是主要消除途径。

结论部分强调，DTX-007的创新性体现在三个方面：其一，GalNAc修饰使肝靶向效率提升；其二，化学修饰延长作用时间，实现每季度给药可能；其三，种间一致性数据支持临床转化。特别值得注意的是，在10 mg/kg剂量下可使食蟹猴LDL-c降低59%，效果优于已上市同类药物inclisiran。该研究不仅为DTX-007的临床试验设计提供了完整DMPK依据，更建立了GalNAc-siRNA类药物的非临床评价范式。