综述：EMT与癌症干细胞：治疗耐药性的驱动因素与潜在治疗靶点

这篇综述深入探讨上皮-间质转化（EMT）和癌症干细胞（CSCs）在肿瘤治疗耐药性和转移中的协同作用，揭示了二者通过动态互作增强癌细胞可塑性、逃逸凋亡和激活ABC转运蛋白（如P-gp）等机制。文章重点提出靶向TGF-β/Wnt/NF-κB通路和纳米药物策略的突破方向，为克服临床耐药提供新思路。

　　

Abstract

癌症作为全球主要死因，其治疗面临的核心挑战是耐药性问题。上皮-间质转化（EMT）与癌症干细胞（CSCs）被证实是驱动耐药和转移的关键生物学过程。EMT通过赋予癌细胞间质表型增强侵袭性，而CSCs凭借自我更新能力导致肿瘤复发。二者通过动态互作形成正反馈循环：EMT诱导CD44⁺/CD133⁺干细胞亚群产生，CSCs又通过激活ZEB1/Snail通路促进EMT进程。这种协同作用显著增强肿瘤细胞对化疗、放疗及免疫治疗的抵抗。

Introduction

现代测序技术揭示癌症是基因组动态演化的复杂疾病。尽管化疗仍是主要手段，但ABC转运蛋白（如MRP1）介导的药物外排、DNA修复增强等机制导致治疗失败。研究表明，卵巢癌、三阴性乳腺癌等实体瘤中，EMT-CSCs轴通过以下途径产生耐药：

1. 药物外排泵P-gp过度表达
2. 激活PI3K/Akt生存信号
3. 形成低氧TME生态位

纳米载体技术（如脂质体包裹多柔比星）可绕过MDR机制，联合TGF-β抑制剂SB-431542能显著逆转耐药。

Molecular Mechanisms of EMT

Netrin-1抑制剂NP137在临床前模型中使EMT标志物E-cadherin回升80%，单细胞测序证实其促使癌细胞向上皮状态逆转。关键调控节点包括：

• TWIST1通过HIF-1α在低氧条件下稳定表达
• SNAIL直接抑制E-cadherin转录
• β-catenin核转位激活Wnt靶基因

CSCs分子特征

CD44⁺/CD24^-表型与乳腺癌干细胞相关，而ALDH1高活性是卵巢癌CSCs标志。值得注意的是，循环肿瘤细胞（CTCs）中同时表达EMT转录因子和干细胞标记物的亚群具有最强转移潜能。

靶向治疗策略

1. 天然化合物：姜黄素通过降解STAT3抑制IL-6诱导的CSCs扩增
2. 表观遗传调控：HDAC抑制剂帕比司他可降低OCT4启动子区甲基化水平
3. 纳米技术：二氧化硅纳米颗粒搭载siRNA靶向BCL-2 mRNA

展望领域

亟待解决的核心问题包括：

• EMT-CSCs双向调控的时空特异性
• 单细胞多组学技术解析耐药克隆进化
• 类器官模型模拟TME互作

当前临床试验中，抗netrin-1抗体NP137联合紫杉醇方案已进入II期研究，初步数据显示无进展生存期延长3.2个月。未来需开发同时靶向EMT可塑性和CSCs干性的"双刃剑"式疗法。