农药职业暴露与慢性淋巴细胞白血病及多发性骨髓瘤患者血浆miRNA表达谱及生物学功能的关联研究

推荐：本研究针对农药暴露与成熟B细胞肿瘤（CLL/MM）发病机制的关联尚未阐明的问题，通过分析巴西24例职业暴露与非暴露患者的血浆miRNA表达谱，首次发现miR-423-3p等8种miRNA下调及miR-301b-5p等2种miRNA上调与农药暴露显著相关。Nanostring技术揭示这些miRNA通过调控PI3K/Akt/mTOR和MAPK信号通路参与癌症发生，为农药致癌的表观遗传机制提供新证据，推动精准环境健康领域发展。

　　

农药作为现代农业的重要工具，其长期健康影响始终是公共卫生领域的焦点问题。流行病学研究早已将农药暴露与多种癌症联系起来，尤其是成熟B细胞肿瘤如慢性淋巴细胞白血病(CLL)和多发性骨髓瘤(MM)，但其生物学机制仍是未解之谜。更令人担忧的是，全球范围内普遍检测到农药残留，职业暴露人群面临更高风险，而传统研究方法难以揭示环境暴露与疾病间的分子桥梁。

针对这一科学难题，巴西巴雷托斯癌症医院（Barretos Cancer Hospital）的研究团队开展了一项开创性研究。他们首次将目光投向循环miRNA——这类稳定存在于体液的微小调控分子，可能成为连接农药暴露与血液肿瘤发生的关键 epigenetic（表观遗传）纽带。研究团队从巴西多地区招募24例初治CLL/MM患者，其中13例有农药职业暴露史，通过问卷采集职业史并检测血清中23种农药浓度，同时采用高灵敏度的Nanostring技术分析798种血浆miRNA表达差异。

关键技术方法包括：1）基于问卷和血清农药检测（GC-MS/MS）的暴露评估；2）Nanostring nCounter miRNA芯片技术进行全基因组miRNA表达谱分析；3）mirDIP数据库预测靶基因；4）DAVID工具进行基因本体(GO)和KEGG通路富集分析；5）ROC曲线评估miRNA诊断价值。

研究结果揭示：

1. 差异表达miRNA特征：发现32种显著差异miRNA（p<0.05），其中10种核心miRNA（如miR-423-3p下调、miR-301b-5p上调）与暴露强相关，ROC曲线下面积(AUC)均>0.80。
2. 暴露剂量效应：miR-576-5p表达与暴露时长呈负相关，而miR-548ah-5p呈正相关；特定农药代谢物如4-硝基苯酚（parathion标志物）与miR-548j-3p负相关。
3. 信号通路调控：靶基因富集分析显示，下调miRNA显著影响癌症通路、PI3K-Akt和MAPK信号通路，上调miRNA则特异性关联mTOR通路。
4. 疾病关联网络：差异miRNA靶基因与76种疾病相关，包括神经系统疾病和多种癌症（如结直肠癌、肺癌），与农药已知健康危害高度吻合。

这项发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》的研究具有多重突破意义：首次建立农药暴露与CLL/MM患者血浆miRNA特征谱的关联，为环境致癌的表观遗传机制提供直接证据；发现的miRNA组合可作为潜在暴露效应标志物，推动精准环境健康监测发展；揭示PI3K/Akt/mTOR和MAPK通路可能是农药诱发血液肿瘤的关键分子开关，为靶向治疗提供新思路。尽管样本量限制需要后续验证，但研究创新性地将环境暴露组学与临床表观遗传学结合，为环境健康风险评估开辟了新范式。