全氟及多氟烷基物质(PFAS)与乳腺癌风险的病例队列研究：基于美国癌症协会癌症预防研究-II的亚组分析

本研究针对环境污染物全氟及多氟烷基物质(PFAS)与乳腺癌风险的争议性问题，通过美国癌症预防研究-II队列的781例患者和498例对照数据，首次系统评估了PFOA、PFOS等四种PFAS与乳腺癌亚型的关联。研究发现PFAS总体无显著关联，但PFNA在ER-亚型中风险比达2.01，揭示了PFAS可能通过内分泌干扰途径影响特定人群的分子机制。

　　

在当代社会，被称为"永久化学品"的全氟及多氟烷基物质(PFAS)已渗透到饮用水、食品包装等日常生活领域，其与乳腺癌的潜在关联引发广泛关注。尽管国际癌症研究机构(IARC)将全氟辛酸(PFOA)列为人类致癌物，但关于PFAS与乳腺癌关系的流行病学证据仍存在巨大争议——既往研究多受限于样本量小、未分亚型分析或存在反向因果关系等问题。美国癌症协会(American Cancer Society)的研究团队利用其著名的癌症预防研究-II(CPS-II)生命链接队列，开展了一项具有里程碑意义的前瞻性病例队列研究。

这项发表在《Environmental Research》的研究创新性地纳入1998-2015年间781例乳腺癌患者和498例随机亚队列成员，采用先进的多变量Cox比例风险模型结合Prentice加权法，首次系统评估了基线血清中四种典型PFAS（包括PFOA、全氟辛烷磺酸PFOS、全氟己烷磺酸PFHxS和全氟壬酸PFNA）与不同乳腺癌亚型的关联。研究特别关注了雌激素受体(ER)状态、家族史等关键效应修饰因素，为理解环境污染物与癌症的复杂关系提供了新视角。

关键技术方法包括：基于美国癌症协会CPS-II生命链接队列的前瞻性设计；使用液相色谱-串联质谱法检测基线血清PFAS浓度；采用Prentice加权的病例队列统计分析方法；通过多变量Cox模型控制年龄、生殖因素等混杂变量；按ER状态（ER⁺/ER^-）、激素治疗史等分层分析。

【结果】
Abstract：研究未发现PFAS与总体乳腺癌的显著关联，但揭示出显著的亚组异质性。例如PFNA最高四分位数在ER^-亚型中风险比(HR)达2.01，与ER⁺亚型的0.88形成鲜明对比。

Introduction：强调PFAS作为内分泌干扰物的特性，指出既往研究在样本来源（98%美国人可检出）、暴露时间窗（治疗影响生物标志物）和亚型分析（仅23%研究考虑ER状态）等方面的局限性。

Methods：详述采用年龄跨度68岁的绝经后女性队列，通过中央癌症登记系统确认病例，使用加权分析方法解决病例队列设计的统计挑战。

Results：除ER状态外，发现PFAS风险关联还显著受初产年龄、激素替代疗法(HRT)使用等因素修饰。例如有乳腺癌家族史者PFOS的HR为1.34，显著高于无家族史者。

Discussion：提出PFAS可能通过干扰雌激素信号通路（特别是对ER^-肿瘤）发挥致癌作用，但强调需要在前瞻性队列中验证这些发现。研究创新性地指出，PFAS的排泄途径（如哺乳、月经）可能解释其在未生育女性中的更强关联。

这项研究的重要意义在于：首次在大型前瞻性队列中系统评估多种PFAS与乳腺癌亚型的关联，为IARC的致癌物评估提供了关键人类证据；发现PFNA等"替代型"PFAS（用于替代被禁用的PFOA/PFOS）可能具有更强的ER^-乳腺癌风险，警示监管空白；建立的效应修饰模型（如HRT使用状态）为精准预防提供科学依据。正如作者Shamim Shahi等强调的，这些发现为制定针对敏感人群的PFAS暴露限值奠定了重要基础，也将推动未来研究探索PFAS与肿瘤分子特征的深层机制。