抗癫痫药物急性剂量效应揭示颞叶癫痫模型行为学差异：治疗剂量安全性评估与LEV独特耐受性

本研究针对抗癫痫药物（ASMs）急性行为副作用的临床前评估空白，利用海马硬化颞叶癫痫（TLE）大鼠模型，通过开放场地测试（OFT）量化卡马西平（CBZ）、丙戊酸（VPA）、左乙拉西坦（LEV）及cenobamate（CNB）在抗惊厥剂量（ED50）与行为损害剂量（TD50）下的探索行为与焦虑样行为差异。发现治疗剂量ASMs对癫痫/非癫痫大鼠行为无显著影响，但TD50剂量下CBZ/CNB因镇静作用抑制探索行为，而LEV即使高剂量仍无镇静效应。该研究为临床ASMs耐受性预测提供了关键行为学范式，凸显LEV独特安全性优势。

　　

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论文解读

癫痫患者长期面临抗癫痫药物（ASMs）行为副作用的困扰，如认知障碍、焦虑及镇静效应。然而，现有研究多聚焦慢性用药影响，急性剂量相关行为效应在临床前模型中证据匮乏——尤其缺乏对颞叶癫痫（TLE）这类常见耐药性癫痫的针对性评估。这种空白阻碍了药物安全性预测的精准性，使得临床转化存在隐患。为此，华盛顿大学（University of Washington） 的研究团队在《Epilepsy 》发表重要成果，首次系统评估了四种机制多样性ASMs（CBZ、VPA、LEV、CNB）在TLE大鼠模型中的急性行为反应，为临床药物耐受性预测提供了新范式。

关键技术方法

研究采用海人酸（KA）诱导的TLE大鼠模型（8-13周后确认自发性反复发作，SRS），以假手术大鼠（sham-SE）为对照。通过开放场地测试（OFT）自动化系统定量探索行为（总运动距离、垂直活动）与焦虑样行为（中心区域活动百分比）。按抗惊厥ED₅₀（CBZ 4 mg/kg、VPA 147 mg/kg、LEV 100 mg/kg、CNB 2.9 mg/kg）及行为损害TD₅₀剂量单次给药，分析癫痫状态（SRS）与药物处理的交互效应。

研究结果

1. 低剂量（ED₅₀）ASMs未改变探索与焦虑行为

• 所有ASMs在ED₅₀剂量下对SRS与sham-SE大鼠的探索行为（总运动距离）均无差异（F(4,65)=0.76, p=0.56）。
• SRS大鼠总运动距离显著高于sham-SE大鼠（F(1,65)=4.98, p=0.03），独立于ASMs处理。
• 焦虑样行为（中心活动百分比）不受ASMs或癫痫状态影响（p>0.05）。

2. 高剂量（TD₅₀）ASMs行为效应分化

• CBZ与CNB：TD₅₀剂量（CBZ 15 mg/kg, CNB 8.1 mg/kg）显著抑制SRS与sham-SE大鼠探索行为（总距离降低约80%），归因于强镇静作用。
• VPA：TD₅₀剂量（265 mg/kg）仅引起轻度镇静，探索行为未受抑制。
• LEV：即使高剂量（600 mg/kg）仍无镇静或行为抑制效应，成为唯一无剂量依赖性镇静的ASM。

3. SRS状态未放大ASMs行为副作用
所有ASMs的急性行为效应在SRS与sham-SE大鼠间无统计学差异，提示癫痫病理本身未增强药物敏感性。

结论与意义

本研究首次在临床相关TLE模型中证实：

1. 治疗剂量安全性：四种ASMs在ED₅₀剂量下均不损害探索或焦虑样行为，支持其急性用药安全性。
2. 高剂量分化机制：CBZ/CNB的TD₅₀剂量通过镇静抑制探索行为，而LEV独特耐受性（即使高剂量无镇静）可能源于其突触囊泡蛋白SV2A作用机制，与NMDA受体拮抗剂等致精神副作用药物形成对比。
3. 模型转化价值：SRS状态虽未增强急性副作用，但可能影响慢性ASMs耐受性，提示临床前TLE模型需纳入癫痫病理状态评估药物风险。

该工作不仅为ASMs急性行为效应提供了标准化评估框架（OFT），更揭示了LEV独特的安全性特征，为耐药性TLE患者药物选择提供实验依据。未来需结合更多行为学测试（如认知评估）全面预测临床副作用谱系，推动高耐受性ASMs开发。