揭示zolbetuximab治疗后晚期胃癌CLDN18.2表达动态变化：为后续靶向治疗提供关键依据

本研究聚焦于晚期胃癌CLDN18.2表达在zolbetuximab治疗后的动态变化问题，研究人员通过回顾性免疫组化分析15例患者配对样本，发现疾病进展时≥75% cut-off的CLDN18.2阳性率降至46.7%，但降低cut-off至40%和25%时阳性率分别达66.7%和73.3%。结果表明，尽管高表达下降，低水平CLDN18.2常被保留，支持后续CLDN18.2靶向疗法（如CAR-T或ADC）的应用潜力，为优化胃癌精准治疗策略提供重要依据。

　　在当今癌症治疗领域，晚期胃癌（gastric cancer, GC）和胃食管结合部癌（gastroesophageal junction cancer, GEJC）仍是一大挑战，尤其对于人表皮生长因子受体2阴性（HER2-negative）的患者。传统化疗效果有限，而靶向治疗带来了新希望。zolbetuximab作为一种靶向claudin-18异构体2（CLDN18.2）的嵌合单抗，已在SPOTLIGHT和GLOW等III期临床试验中证明能显著改善无进展生存期和总生存期，成为标准一线疗法。然而，一个关键问题悬而未决：zolbetuximab治疗后，CLDN18.2表达会如何变化？这直接影响后续靶向治疗的可行性，因为新兴疗法如双特异性抗体、抗体-药物偶联物（ADC）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）正进入临床，但它们对CLDN18.2表达水平的要求可能较低。现有研究显示，CLDN18.2表达在化疗后可能下降，但zolbetuximab作为特异性靶向剂，其影响尚不明确。这种知识空白阻碍了精准医疗的推进——如果治疗后表达完全消失，患者可能失去二次靶向机会；反之，残留表达则意味着新希望。

为解决这一难题，日本国家癌症中心东医院（National Cancer Center Hospital East）的研究人员开展了一项突破性研究。他们利用真实世界数据，系统评估了zolbetuximab治疗后CLDN18.2表达的动态变化，旨在揭示其对后续治疗的意义。研究发表在《ESMO Gastrointestinal Oncology》上，通过严谨设计得出核心结论：尽管高cut-off（≥75%）下的CLDN18.2阳性率显著下降，但降低cut-off后多数患者仍保留表达，这为二线CLDN18.2靶向疗法开辟了新路径。

为开展这项研究，团队采用了几项关键技术方法。首先，样本来源于65例接受一线zolbetuximab联合化疗的晚期胃癌患者，其中15例有可评估的基线和疾病进展配对肿瘤样本，这些样本来自日本国家癌症中心医院东院区的临床队列。其次，使用免疫组化技术（IHC）评估CLDN18.2表达，采用克隆43-14A抗体（Roche Ventana），基于染色强度（0, 1+, 2+, 3+）和肿瘤细胞比例，并应用多cut-off值（25%, 40%, 75%）进行分析。最后，通过Sankey图可视化表达变化，并利用R软件进行统计处理，确保结果的可靠性。

研究结果部分通过结构化小标题呈现核心发现：

Patient characteristics
在65例初始治疗患者中，29例出现疾病进展，20例有活检样本，最终15例配对样本可评估。这些患者中位年龄68岁，93.3%为胃原发肿瘤，86.7%为弥漫型组织学，全部HER2阴性且错配修复正常。PD-L1表达（通过CPS评分）≥1者占93.0%，包括33.3% CPS≥5，突显了队列的代表性。

Change of CLDN18.2 expression with zolbetuximab-containing therapy
通过Sankey图可视化，基线到疾病进展时，CLDN18.2表达（≥2+强度）在≥75% cut-off下保留率仅46.7%（7/15患者），但cut-off降至40%和25%时，保留率升至66.7%和73.3%。当考虑≥1+强度（任何表达），≥75% cut-off保留率为53.3%，而40%和25% cut-off均达73.3%。肿瘤细胞比例中位数变化为：≥2+强度下降25%（范围-100%至20%），≥1+强度下降20%（范围-97%至20%），表明表达虽有下降但未完全消失。

**Representative cases with dynamic change of CLDN18.2 expression during zolbetuximab therapy