通过实验与计算相结合的方法理性控制双五元N-吡唑基马来酰亚胺的C-N轴手性

本研究针对轴向手性化合物在材料设计和生物活性分子开发中的重要性，通过理论计算与实验相结合的方法，系统研究了N-吡唑基马来酰亚胺类化合物的构型稳定性。研究人员采用密度泛函理论（DFT）预测了不同取代基对C-N键旋转能垒的影响，并通过动态手性高效液相色谱（HPLC）验证了计算结果。研究发现，1-N-叔丁基和C-4位取代的氨基吡唑环能显著提高对映异构化能垒，为设计新型稳定轴向手性杂环化合物提供了理论框架。该成果发表于《European Journal of Organic Chemistry》，为药物开发和材料科学提供了重要指导。

　　

在当代合成化学领域，轴向手性（axial chirality）化合物的设计因其在生物活性分子和功能材料中的独特价值而备受关注。与传统的中心手性不同，这类化合物的立体构型源于单键旋转受限的联芳基或杂联芳基体系，其稳定性直接影响药物活性和材料性能。然而，双五元环N-吡唑基马来酰亚胺这类"挑战性"轴向手性化合物的构型控制仍存在重大难题——由于五元环空间位阻较小，其C-N键旋转能垒往往不足以维持稳定的手性构型。

为解决这一科学难题，研究人员开展了一项结合理论与实验的创新研究。通过密度泛函理论（DFT）计算预测了24种不同取代衍生物的对映异构化能垒ΔG^≠_theo，并合成代表性化合物通过动态手性HPLC验证了实验能垒ΔG^≠_exp。研究发现，当氨基吡唑环同时具有1-N-叔丁基和C-4位取代基（如溴、碘或苯基）时，能垒可提升至147.5 kJ·mol^-1（相当于25°C下半衰期t_1/2>1000小时），而马来酰亚胺环的取代变化影响甚微。这种"双位点协同效应"为设计稳定轴向手性分子提供了新思路。

关键技术包括：1）采用PBE0-D3/def2-SVP级别的DFT计算预测旋转能垒；2）动态手性HPLC测定实验能垒；3）多米诺硝基甲烷加成/消除/异构化序列实现马来酰亚胺去对称化；4）克级规模合成验证工艺可行性。

【结果与讨论】
构效关系研究显示：未取代C-4位化合物（如3a）能垒<85 kJ·mol^-1，无法分离对映体；而4位卤素取代后（如4d），能垒提升至147.5 kJ·mol^-1。理论计算系统性高估能垒约10 kJ·mol^-1，但M06-2X/def2-TZVP方法将误差降至7.7 kJ·mol^-1。值得注意的是，苯硒基取代物6d表现出异常高的计算能垒（164.8 kJ·mol^-1），可能与硒原子的特殊空间效应有关。

【结论】
该研究建立了N-吡唑基马来酰亚胺构型稳定性的"1-N-叔丁基+C-4取代"双位点控制规则，证实DFT计算可有效预测这类双五元环轴向手性化合物的旋转能垒。通过克级合成验证了工艺可行性，为开发新型手性药物和功能材料提供了重要理论工具。未来可进一步探索这类骨架在不对称催化中的潜在应用。