无金属脱羧催化炔烃选择性合成吡咯啉及炔丙胺的绿色方法研究

研究人员针对药物研发中吡咯啉高效合成难题，开发了无金属脱羧多组分反应体系。该研究通过N-苄基甘氨酸与甲醛脱羧缩合形成亚胺盐中间体，实现炔烃化学选择性[3+2]环化或亲核加成，分别获得吡咯啉和炔丙胺类化合物。该方法条件温和、官能团兼容性好，为杂环药物合成提供了新策略。

　　

在药物研发领域，吡咯啉(Pyrrolines)作为五元氮杂环结构单元，广泛存在于抗肿瘤、抗感染等药物分子中。然而传统合成方法往往需要贵金属催化剂、苛刻反应条件或复杂保护/脱保护步骤，不仅增加生产成本，还产生环境负担。与此同时，炔丙胺(Propargylamines)作为重要的药效团和合成砌块，其高效构建也面临类似挑战。如何通过原子经济性反应实现这两类化合物的绿色合成，成为有机化学家亟待解决的难题。

针对这一科学问题，研究人员开发了一种创新的无金属脱羧催化策略。该研究巧妙利用N-苄基甘氨酸与甲醛的脱羧缩合反应，原位生成高活性的亚胺盐(Iminium salt)中间体，随后通过精确调控炔烃的反应路径，选择性实现[3+2]环化或亲核加成，分别构建吡咯啉和炔丙胺骨架。整个反应体系在温和条件下进行，无需过渡金属参与，且对羟基、卤素等多种官能团展现出优异兼容性。相关成果发表在《European Journal of Organic Chemistry》上，为杂环药物的模块化合成提供了新思路。

关键技术方法包括：1) 脱羧缩合反应构建亚胺盐中间体；2) 化学选择性调控实现炔烃的[3+2]环化或亲核加成；3) 通过核磁共振(NMR)和高分辨质谱(HRMS)对产物结构进行表征；4) 底物拓展实验验证反应普适性。

【亚胺盐中间体的形成】
研究首先优化了N-苄基甘氨酸与甲醛的脱羧缩合条件，通过核磁监测证实了亚胺盐中间体的生成。控制实验表明，该步骤对水分敏感但无需惰性气体保护，在室温下即可高效完成。

【炔烃的化学选择性转化】
当使用末端炔烃时，体系自发发生[3+2]环化反应，以58-72%收率获得2,5-二取代吡咯啉。值得注意的是，苯环上的给电子基团可提高环化效率。而对于非末端炔烃，则主要发生亲核加成反应，生成炔丙胺类化合物(收率65-81%)。

【底物适用范围研究】
系统考察了24种含不同取代基的炔烃底物，包括芳香炔、脂肪炔及含杂原子炔烃。结果显示，除空间位阻极大的三取代炔烃外，大多数底物都能顺利转化。特别是含生物活性片段(如吲哚、噻吩)的底物也表现良好，彰显该方法在药物分子后期修饰中的应用潜力。

【反应机理探讨】
通过同位素标记和中间体捕获实验，提出了分步反应机理：首先羧酸脱除产生亚胺正离子，其与炔烃形成烯胺中间体，最终通过分子内环化或质子迁移得到目标产物。动力学研究表明，环化步骤的能垒显著低于加成路径，这解释了产物的选择性差异。

该研究突破了传统杂环合成对金属催化剂的依赖，建立了基于脱羧活化的绿色合成新范式。其重要意义体现在三个方面：1) 首次实现无金属条件下亚胺盐对炔烃的化学选择性转化；2) 反应条件温和、操作简便，适合克级规模制备；3) 产物结构多样性高，可直接对接药物研发需求。这项工作不仅为吡咯啉和炔丙胺的工业化生产提供了更经济环保的方案，也为多组分反应的设计提供了重要参考。