海洋源化合物CDPDP的双重抗菌机制：靶向革兰氏阳性菌DNA与革兰氏阴性菌膜结构的广谱抗耐药研究

面对抗生素耐药性危机，研究人员聚焦海洋源化合物CDPDP，通过转录组学、分子对接及动力学模拟揭示其双重抗菌机制：靶向革兰氏阳性菌（S.aureus）DNA复制/修复基因（SSB、DnaN等）与革兰氏阴性菌（R.anatipestifer）膜蛋白基因（SecY、MurC等），IC50低至100-300 μM。该研究为开发抗耐药新型抗生素提供了多靶点策略。

　　

抗生素耐药性已成为全球公共卫生的"灰犀牛"，尤其是金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和鸭疫里默氏菌（Riemerella anatipestifer）等病原体对现有药物的耐药性持续升级。传统抗生素单靶点作用的局限性加速了耐药菌进化，而海洋天然产物因其结构新颖性和作用机制多样性，被视为破解耐药困局的"诺亚方舟"。

在此背景下，中国的研究团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表的研究中，系统阐释了海洋链霉菌来源化合物CDPDP的双重抗菌机制。研究人员采用转录组测序（RNA-Seq）揭示基因表达谱，结合qRT-PCR验证关键靶点；通过扫描电镜（SEM）观察细胞形态变化；运用分子对接与动力学模拟解析化合物-靶点相互作用；并预测代谢转化途径。

抗菌活性
CDPDP对S.aureus和R.anatipestifer的IC₅₀分别为300 μM和100 μM。SEM显示处理组细胞出现膜起泡、皱缩等典型损伤形态。

作用机制
在S.aureus中，CDPDP显著下调DNA结合/修复基因（SSB、DnaN、RecF等），Arg1086/Thr1098是关键结合位点；而对R.anatipestifer则抑制膜蛋白基因（SecY、MurC等），其中SecY的Phe78/Ile82残基介导稳定结合。分子动力学证实这些互作在生理条件下的稳定性。

讨论与结论
该研究首次揭示CDPDP通过"革兰氏阳性菌DNA靶向+革兰氏阴性菌膜破坏"的双轨机制实现广谱抗菌。其多靶点特性可延缓耐药性产生，计算机预测的代谢转化（如N-脱烷基化）为后续结构优化提供方向。这种"一石二鸟"的作用模式为抗耐药药物设计提供了新范式，彰显海洋药物在解决抗生素危机中的战略价值。