靶向p300/CBP的组蛋白乙酰转移酶抑制剂：癌症治疗新策略的发现与优化

本研究聚焦p300/CBP组蛋白乙酰转移酶(HAT)在肿瘤发生中的关键作用，系统综述了2019年以来靶向该通路的抑制剂研发进展。研究人员通过结构导向设计和高通量筛选，开发出A-485等选择性抑制剂，并创新性探索共价抑制剂和蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术，为血液肿瘤和实体瘤治疗提供了新型表观遗传干预策略。

　　

在肿瘤发生发展的复杂调控网络中，表观遗传修饰异常已成为关键驱动因素。其中，组蛋白乙酰转移酶p300及其同源蛋白CREB结合蛋白(CBP)作为"转录整合器"，通过乙酰化组蛋白(H3K18/K27)和非组蛋白底物(p53、STAT3等)，调控包括Wnt、Notch和TGF-β在内的多条致癌信号通路。研究发现，p300/CBP的基因扩增和突变(如EP300 R1627W)会导致YAP1、E2F2和MYC等致癌程序的异常激活，在急性髓系白血病(AML)和前列腺癌等多种恶性肿瘤中扮演重要角色。然而，由于p300/CBP具有复杂的多域结构(包含TAZ、ZZ和KIX结构域)，其催化中心MYST域又存在靶点冗余性，开发高选择性抑制剂面临巨大挑战。

为攻克这一难题，研究人员在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表综述，系统梳理了p300/CBP抑制剂的研发策略。研究采用结构生物学解析技术明确了关键结合位点——ZA通道中的"LPF shelf"(L1106/P1110/F1113)和精氨酸残基R1173构成的药效团，并通过虚拟筛选和基于片段的药物设计(FBDD)发现先导化合物。团队重点优化了抑制剂对催化域Y1467和溴结构域N1168的结合特异性，同时运用蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术开发双功能分子，显著提升了靶向降解效率。

结构及生物学功能
通过冷冻电镜和X射线晶体学揭示了p300/CBP的多域组装模式，发现其HAT活性受TAZ域变构调节，而溴结构域通过氢键网络(N1168-P1110/Y1125)特异性识别乙酰化赖氨酸(ΔG=-9.3 kcal/mol)，为抑制剂设计提供了结构基础。

AML治疗应用
在AML模型中，靶向p300/CBP的HAT抑制剂可有效阻断白血病干细胞自我更新相关转录程序。尤其值得注意的是，共价抑制剂EP-31670通过不可逆结合C1438位点(kinact/Ki=2800 M^-1s^-1)，在移植瘤模型中显示出显著疗效。

螺旋结构抑制剂
A-485作为代表性化合物，通过占据LPF shelf和形成水介导的相互作用(ΔS=+15.2 cal/mol·K)，实现对HAT活性的纳摩尔级抑制，在前列腺癌异种移植模型中使肿瘤体积缩小78%。

临床转化进展
目前已有包括Inobrodib在内的多个候选药物进入I/II期临床试验，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)和血液系统恶性肿瘤。PROTAC分子如CCS1477通过同时招募E3泛素连接酶，使目标蛋白降解效率提升40倍。

该研究系统阐述了p300/CBP抑制剂的优化路径：从最初的活性筛选到临床候选物的确定，重点解决了选择性差和口服生物利用度低等关键问题。通过引入α,β-不饱和酮等弹头基团设计的共价抑制剂，以及利用Cereblon配体构建的PROTAC分子，为克服肿瘤耐药性提供了新思路。这些进展不仅深化了对表观遗传靶点成药性的认识，也为开发"不可成药"转录因子靶向疗法树立了典范。随着更多临床数据的积累，p300/CBP抑制剂有望成为肿瘤精准治疗的重要选择。