靶向p300/CBP组蛋白乙酰转移酶的小分子抑制剂研发：肿瘤表观遗传治疗新策略

本研究系统综述了2019年以来靶向转录共激活因子p300/CBP（CREB-binding protein）的小分子抑制剂研发进展，重点分析了针对HAT（histone acetyltransferase）结构域的A-485等抑制剂，通过结构优化和PROTAC（proteolysis-targeting chimeras）技术显著提升选择性和抗肿瘤活性，为AML、mCRPC等恶性肿瘤治疗提供新策略。

　　

在肿瘤发生发展过程中，表观遗传调控异常扮演着关键角色。其中，组蛋白乙酰转移酶（Histone acetyltransferases, HATs）p300及其同源蛋白CREB结合蛋白（CREB-binding protein, CBP）作为重要的转录共激活因子，通过乙酰化组蛋白（如H3K18/K27）和非组蛋白底物（如p53、STAT3等），调控细胞增殖、分化和凋亡相关基因表达。研究发现，p300/CBP的异常活化与多种癌症密切相关，其基因扩增和突变（如EP300 R1627W）可通过激活YAP1、E2F2、MYC等致癌程序促进肿瘤发展。这使p300/CBP成为极具潜力的抗肿瘤靶点，但长期以来面临靶点冗余、选择性差等挑战。

为攻克这一难题，研究人员系统梳理了2019年以来p300/CBP抑制剂研发的最新进展。通过结构生物学研究，团队揭示了p300/CBP催化域的关键特征：Y1467介导乙酰转移的酸碱催化机制，溴结构域通过N1168与P1110/Y1125形成氢键网络（ΔG = -9.3 kcal/mol）特异性识别乙酰化赖氨酸。基于这些发现，研究人员采用虚拟筛选、结构优化和PROTAC技术，开发出包括A-485、CCS1477等在内的系列抑制剂。其中A-485通过靶向HAT域的"LPF shelf"（L1106/P1110/F1113）和R1173，在AML和去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）模型中显示出显著抗肿瘤活性。目前，inobrodib等候选药物已进入I/II期临床试验。该研究发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》。

关键技术包括：1）基于结构的虚拟筛选靶向HAT域；2）高通量活性评价体系；3）共价抑制剂（如EP-31670，kinact/Ki = 2800 M^-1s^-1）设计；4）PROTAC分子构建；5）临床前药效学评价（含患者来源异种移植模型）。

【结构及生物学功能】研究发现p300/CBP通过TAZ、ZZ和KIX等多结构域协同作用，参与Wnt、Notch和TGF-β等信号通路调控。其MYST催化域通过ε-氨基乙酰化改变染色质结构，影响H3K18/K27等位点修饰，进而调控基因转录。

【急性髓系白血病】在AML中，p300/CBP通过异常乙酰化导致造血分化阻滞。CBP-p300融合蛋白可激活白血病干细胞自我更新通路，而选择性抑制剂A-485能显著抑制MLL重排AML细胞的增殖。

【螺旋结构抑制剂】A-485为代表的螺旋结构抑制剂通过模拟乙酰-CoA的螺旋构象，竞争性结合HAT域。结构优化后化合物对p300/CBP的选择性较其他HATs提高300倍，体内半衰期延长至6.8小时。

【结论与展望】该研究证实靶向p300/CBP的小分子抑制剂通过调控致癌转录程序发挥抗肿瘤作用。特别是PROTAC技术可克服传统抑制剂的靶点冗余问题。目前inobrodib等临床候选药物在血液肿瘤和mCRPC中展现治疗潜力，为表观遗传药物开发提供新范式。未来需进一步解决组织分布、耐药性等问题，推动个体化治疗发展。