靶向p300/CBP组蛋白乙酰转移酶的小分子抑制剂研发进展与抗肿瘤治疗策略

本文系统综述了2019年以来靶向转录共激活因子p300/CBP的小分子抑制剂研究进展。针对其在肿瘤发生中的关键调控作用，研究人员通过结构优化开发出选择性HAT（组蛋白乙酰转移酶）结构域抑制剂A-485、共价抑制剂EP-31670及PROTACs降解剂等新型化合物，显著抑制了血液肿瘤和前列腺癌模型中的致癌转录程序，为表观遗传靶向治疗提供了新策略。

　　

在肿瘤发生发展的复杂调控网络中，表观遗传调控因子的异常活化已成为关键驱动因素。其中，转录共激活因子p300和CREB结合蛋白(CBP)因其独特的组蛋白乙酰转移酶(HAT)活性备受关注。这两种结构高度保守的蛋白通过乙酰化组蛋白(H3K18/K27)和非组蛋白底物(如p53、STAT3等)，调控染色质重塑和基因转录，影响细胞增殖、分化和凋亡等重要生物学过程。研究表明，p300/CBP的异常激活与多种恶性肿瘤密切相关，包括急性髓系白血病(AML)和去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)等。这使其成为极具潜力的抗肿瘤靶点，但如何开发高选择性抑制剂仍面临巨大挑战。

为攻克这一难题，研究人员在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表综述，系统总结了2019年以来p300/CBP抑制剂的研发突破。研究团队采用结构导向药物设计、高通量筛选和蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术，结合X射线晶体学解析的靶点三维结构信息，重点针对HAT催化中心和溴结构域等关键功能区域进行优化。

结构优化策略
通过虚拟筛选发现先导化合物A-485，该抑制剂特异性靶向HAT结构域，其结合模式显示与LPF shelf(L1106/P1110/F1113)和R1173形成关键相互作用，对血液肿瘤和AR阳性前列腺癌模型显示出显著抑制效果。

共价抑制剂开发
共价抑制剂EP-31670通过不可逆结合HAT结构域的C1438残基，表现出超高活性(kinact/Ki=2800 M^-1s^-1)，为克服靶点冗余提供了新思路。

蛋白降解技术应用
PROTAC分子通过同时结合p300/CBP和E3泛素连接酶，诱导靶蛋白降解，在临床前模型中显示出持久疗效。

临床转化进展
目前已有Inobrodib等候选药物进入I/II期临床试验，用于治疗血液系统恶性肿瘤和mCRPC，初步验证了该靶点的治疗价值。

这项研究的重要意义在于：首次系统梳理了p300/CBP抑制剂的构效关系优化路径，揭示了靶向表观遗传调控因子的药物设计原则。特别是通过多技术联用策略，成功克服了p300/CBP高度保守结构带来的选择性挑战，为开发新一代表观遗传抗肿瘤药物奠定了坚实基础。未来，随着更多临床数据的积累，这类抑制剂有望成为肿瘤精准治疗的重要选择。