靶向p300/CBP组蛋白乙酰转移酶的小分子抑制剂研发进展与抗肿瘤策略优化

本文聚焦p300/CBP组蛋白乙酰转移酶(HAT)在肿瘤发生中的关键作用，系统综述了2019年以来针对该靶点的小分子抑制剂研发进展。研究人员通过结构导向药物设计和高通量筛选，开发出A-485等选择性HAT域抑制剂，并拓展了共价抑制剂和蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)等新型策略，为血液肿瘤和实体瘤治疗提供了新思路。

　　

在肿瘤生物学领域，p300和CREB结合蛋白(CBP)这对"表观遗传调控双子星"长期被视为癌症治疗的"不可成药"靶点。作为关键的组蛋白乙酰转移酶(HAT)，它们通过乙酰化组蛋白(H3K18/K27)和非组蛋白底物(如p53、STAT3)调控染色质结构和基因表达，在Wnt、Notch等致癌信号通路中扮演核心角色。更棘手的是，p300/CBP的基因组扩增和突变(如EP300 R1627W)可直接激活MYC、E2F2等致癌程序，这使得开发选择性抑制剂成为肿瘤靶向治疗的重要突破口。

中国研究人员在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表的这篇综述，系统梳理了p300/CBP抑制剂研发的关键突破。研究团队采用结构生物学解析、虚拟筛选和基于片段的药物设计等技术，重点分析了HAT催化域的精氨酸结合袋(R1173)和"LPF shelf"(L1106/P1110/F1113)等关键药效团。通过对临床前模型(包括急性髓系白血病和前列腺癌异种移植模型)的验证，确立了靶向干预p300/CBP的三大策略：竞争性HAT抑制剂、溴结构域拮抗剂和双功能降解剂。

【结构导向的抑制剂设计】
通过冷冻电镜揭示的ZA通道水分子网络(ΔS=+15.2 cal/mol·K)，研究者发现Y1467介导的酸碱催化机制是HAT抑制剂设计的核心。临床候选药物A-485通过模拟乙酰-CoA的过渡态，实现纳摩尔级抑制活性(IC₅₀=60 nM)。

【共价抑制剂开发】
靶向C1438的共价抑制剂EP-31670展现出显著优势，其共价结合效率(kinact/Ki=2800 M^-1s^-1)比可逆抑制剂提高两个数量级，在实体瘤模型中表现出优越的组织分布特性。

【蛋白降解技术应用】
基于PROTAC技术的降解剂如CCS1477，通过同时结合p300/CBP和E3泛素连接酶，实现靶蛋白的泛素-蛋白酶体降解，有效克服了传统抑制剂的靶点冗余问题。

这项研究的重要意义在于：首次系统总结了p300/CBP抑制剂的构效关系演化规律，为克服表观遗传靶点的"催化口袋保守性"挑战提供了范本。临床阶段药物Inobrodib在血液肿瘤和去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)中的试验进展，验证了该策略的转化医学价值。未来，结合CRISPR筛选和类器官模型等技术，将进一步优化这类抑制剂的肿瘤选择性，推动表观遗传疗法进入精准医疗时代。