靶向p300/CBP组蛋白乙酰转移酶的小分子抑制剂研究进展：从分子设计到肿瘤治疗

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Targeting α 4β 1 integrin: from cyclic to linear ligands, effects of chemical modifications

本文聚焦肿瘤治疗领域关键表观遗传靶点p300/CBP（CREB结合蛋白），系统综述了2019年以来针对其组蛋白乙酰转移酶（HAT）结构域的小分子抑制剂研发进展。研究团队通过结构导向药物设计和高通量筛选，开发出A-485等选择性抑制剂，证实其通过抑制HAT活性阻断致癌转录程序，在急性髓系白血病（AML）和前列腺癌模型中展现显著抗肿瘤效果。该研究为开发新型表观遗传疗法提供了重要策略。

　　

在肿瘤发生发展过程中，表观遗传调控异常扮演着关键角色。作为"基因表达总开关"的p300和CBP（CREB-binding protein）这对同源组蛋白乙酰转移酶（HAT），通过乙酰化组蛋白（如H3K18/K27）和非组蛋白（如p53、STAT3等），调控着细胞增殖、分化、凋亡等关键生命活动。更令人关注的是，研究发现p300/CBP的异常激活与多种癌症密切相关——其基因扩增和突变（如EP300 R1627W）会激活致癌转录程序（涉及YAP1、E2F2、MYC等），这使其成为极具潜力的抗癌靶点。

为攻克这一难题，研究人员在《European Journal of Medicinal Chemistry》上发表综述，系统梳理了p300/CBP抑制剂的最新研究进展。研究团队采用结构生物学解析、计算机辅助药物设计、高通量筛选等关键技术，结合体外活性评价和动物模型验证，开发出多类靶向p300/CBP的创新药物。

【结构及生物学功能】
p300/CBP具有高度保守的多结构域，其中MYST催化结构域通过ε-氨基乙酰化使染色质解聚，而TAZ、ZZ、KIX等结构域则通过变构调节影响HAT活性。研究发现其溴结构域通过N1168等残基形成氢键网络特异性识别乙酰化赖氨酸（ΔG=-9.3 kcal/mol），"LPF shelf"（L1106/P1110/F1113）和R1173构成关键药效团相互作用位点。

【螺旋结构抑制剂】
代表性化合物A-485通过靶向HAT催化口袋，在AML和前列腺癌模型中显示出纳摩尔级抑制活性。结构优化发现其螺环结构可增强与ZA通道中5个保守水分子的相互作用（ΔS=+15.2 cal/mol·K），显著提高结合亲和力。

【共价抑制剂】
EP-31670通过不可逆结合C1438展现强效抑制（k_inact/K_i=2800 M^-1s^-1），而PROTAC分子则通过诱导p300/CBP降解实现长效抑制。

【临床转化】
目前Inobrodib等候选药物已进入I/II期临床试验，用于治疗血液肿瘤和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

这项研究的重要意义在于：首次系统阐述了p300/CBP抑制剂的构效关系优化策略，揭示了三类作用机制（竞争性抑制、溴结构域拮抗、蛋白降解）的协同效应。特别是A-485的发现，为开发选择性靶向表观遗传调控元件的新型抗癌药物提供了范式。这些突破性进展不仅深化了对表观遗传调控机制的理解，更为肿瘤精准治疗开辟了新途径。随着更多候选药物进入临床，靶向p300/CBP有望成为继激酶抑制剂后的又一重大治疗突破。