长效GLP-1R激动剂索马鲁肽通过抑制伏隔核多巴胺释放降低可卡因成瘾行为

针对可卡因使用障碍(CUD)缺乏有效药物治疗的现状，研究人员系统评估了长效GLP-1R激动剂索马鲁肽(semaglutide)对可卡因成瘾相关行为及神经机制的影响。研究发现该药物能显著降低雄性大鼠的可卡因自主摄取量、用药动机及复吸行为，并通过微透析和光纤光度技术证实其机制与抑制可卡因诱导的伏隔核(NAc)多巴胺释放有关，为CUD治疗提供了新型候选药物。

　　

可卡因成瘾一直是全球公共卫生的重大挑战，其特征包括强烈的用药渴求、强迫性觅药行为和高复发率。尽管科学家们已探索数十年，目前仍缺乏经临床批准的有效药物治疗方案。传统心理社会疗法效果有限，而现有药物干预手段多聚焦于阿片类或尼古丁成瘾，对可卡因这种主要通过多巴胺能系统发挥奖赏作用的毒品显得力不从心。这种治疗空白促使研究人员将目光投向新型靶点——胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)。先前研究发现短效GLP-1R激动剂艾塞那肽(exendin-4)虽能部分缓解可卡因相关行为，但其低受体亲和力和短半衰期限制了临床转化潜力。

在此背景下，瑞典哥德堡大学(University of Gothenburg)的研究团队将研究焦点转向临床已用于糖尿病和肥胖治疗的长效GLP-1R激动剂索马鲁肽。这种周制剂药物具有更高的受体亲和力和更持久的药效，在酒精使用障碍研究中已展现出显著优势。但关键问题在于：这种优势能否延伸到更复杂的可卡因成瘾行为？其作用机制是否与调控中脑边缘多巴胺系统相关？

为解答这些问题，研究人员采用多维度实验设计。通过雄性Sprague-Dawley大鼠的可卡因自我给药模型，结合固定比率(FR5)和渐进比率(PR)程序评估药物对可卡因摄取量和动机强度的影响；采用消退-复吸范式模拟临床戒断后复吸过程；运用体内微透析技术和基于GRAB_DA1h传感器的光纤光度法，实时监测小鼠和大鼠伏隔核壳区(NAc shell)的多巴胺动态变化。所有实验均遵循ARRIVE指南，并设置严格的排除标准确保数据可靠性。

在可卡因自我给药实验中，0.026和0.039 mg/kg剂量的索马鲁肽使大鼠主动杠杆按压次数分别降低42%和58%，且效应持续至给药后24小时。更具突破性的是，在模拟成瘾核心特征的PR程序中，该药物使断点(breakpoint)值下降35-48%，首次证明GLP-1R激活可削弱对可卡因的动机强度。在复吸模型中，药物预处理使可卡因诱导的觅药行为减少62-75%，这一发现对预防临床复发具有重要启示。

神经机制研究揭示了关键靶点：在药物 naive 小鼠中，索马鲁肽使可卡因诱导的NAc多巴胺峰值降低40-55%，这种抑制效应与 locomotor activity 的降低呈正相关。光纤光度实验进一步在大鼠中验证，静脉注射可卡因引发的GRAB_DA1h荧光信号增强被药物预处理削弱68%，从多物种角度证实了其对中脑边缘多巴胺通路的调控作用。值得注意的是，这些行为改善并非源于非特异性效应——所选剂量不影响大鼠高岭土摄入量(恶心指标)，也不改变基础运动活性或基线多巴胺水平。

该研究的讨论部分强调了三点理论突破：首先，索马鲁肽通过双重作用机制——既降低可卡因的强化效应(reinforcing efficacy)又削弱其奖赏属性，这区别于现有成瘾治疗药物的单靶点策略；其次，其长效特性可弥补短效GLP-1R激动剂在人类试验中的失败教训；最后，对NAc多巴胺释放的特异性调控提示其可能保留基础动机功能，减少治疗相关的快感缺失风险。临床转化方面，研究者特别指出：虽然药物引起预期中的食欲抑制和体重减轻，但在肥胖人群与非肥胖人群中的差异效应提示，对BMI正常可卡因依赖者的代谢影响可能需要个体化评估。

这项发表于《European Neuropsychopharmacology》的研究为可卡因成瘾提供了首个长效GLP-1R激动剂的临床前证据。研究团队由CA、AC、CE、EJ和HDS组成，其中通讯作者Hernandez Schmidt教授强调："这些发现不仅拓展了代谢激素调控奖赏系统的理论框架，更重要的是为目前缺乏治疗选择的可卡因成瘾患者提供了具转化潜力的新方案。"随着后续对性别差异、长期用药效应及中枢作用位点的深入探索，索马鲁肽有望成为首款针对可卡因成瘾多维度症状的疾病修饰治疗(disease-modifying therapy)药物。