Orexin A通过抑制NEK7/NLRP3通路改善慢性脑低灌注诱导的神经炎症与认知功能障碍

针对慢性脑低灌注(CCH)引发的血管性痴呆(VaD)神经炎症机制不清问题，研究人员开展Orexin A调控NEK7/NLRP3通路的作用研究。通过大鼠VaD模型和BV2/HT22细胞共培养体系，发现Orexin A能抑制小胶质细胞NLRP3炎症小体激活，促进M1向M2型转化，减轻神经元焦亡(Gasdermin-D-NT/NINJ1)，为CCH后认知障碍提供新治疗靶点。

　　

慢性脑低灌注(CCH)是血管性痴呆(VaD)的核心病理过程，其引发的神经炎症瀑布反应严重损害认知功能。小胶质细胞持续激活形成的"炎症风暴"中，NLRP3炎症小体作为关键枢纽，通过释放Gasdermin-D-NT等穿孔蛋白诱发神经元焦亡(pyroptosis)，但调控这一恶性循环的上游机制尚未阐明。令人振奋的是，下丘脑分泌的神经肽Orexin A此前被发现在急性脑损伤中具有抗炎作用，然而其对CCH慢性神经炎症的调控作用仍是未解之谜。

针对这一科学问题，国内研究机构（需补充具体单位）的研究团队在《Experimental Neurology》发表重要成果。研究通过8周双侧颈总动脉结扎建立大鼠VaD模型，结合4周鼻内Orexin A给药(250 μg/kg)，并创新性采用BV2小胶质细胞缺氧模型与HT22神经元共培养体系，首次揭示Orexin A通过靶向抑制NEK7/NLRP3通路重塑神经微环境的分子机制。关键技术包括：永久性双侧颈总动脉结扎手术造模、Morris水迷宫认知评估、免疫荧光双标技术检测小胶质细胞极化标志物(Iba1⁺/CD86⁺ vs CD206⁺)、Western blot分析NEK7/NLRP3/caspase-1通路蛋白表达，以及透射电镜观察血脑屏障超微结构。

在结果部分，研究取得系列突破性发现：

1. 临床相关性验证：CCH模型大鼠海马区Orexin A及其受体OX1R表达显著降低，与认知缺陷严重程度呈正相关。
2. 神经炎症调控：Orexin A治疗组NLRP3炎症小体激活标志物(ASC/caspase-1/IL-1β)表达减少63%，同时促进小胶质细胞从促炎M1型(Iba1⁺/CD86⁺)向抗炎M2型(CD206⁺)转化。
3. 血脑屏障修复：治疗组紧密连接蛋白claudin-5表达恢复至正常水平82%，电镜显示内皮细胞间紧密连接重构。
4. 细胞机制解析：体外实验证实缺氧刺激诱导小胶质细胞释放Gasdermin-D-NT和NINJ1，引发HT22神经元焦亡；而Orexin A预处理使神经元存活率提升2.1倍，该效应被NEK7过表达完全抵消。

这项研究创新性提出"Orexin A-NEK7-NLRP3"轴是调控CCH神经炎症的核心通路。其科学价值在于：① 阐明Orexin A通过双重作用（抑制NLRP3激活+促进小胶质细胞表型转换）打破神经炎症恶性循环；② 首次证实NEK7是连接Orexin信号与炎症小体的关键节点；③ 为鼻内给药治疗VaD提供转化医学依据。未来研究可进一步探索OX1R激动剂的临床适用性，以及NEK7抑制剂与Orexin A的协同治疗潜力。