TSHR-CypD信号轴调控巨噬细胞线粒体功能障碍在代谢紊乱中的机制研究及治疗靶点探索

本研究针对亚临床甲减(SCH)患者易发代谢异常的临床问题，揭示了甲状腺刺激激素(TSH)通过巨噬细胞表面TSHR受体激活线粒体通透性转换孔(mPTP)关键调控因子Cyclophilin D(CypD)，导致线粒体功能障碍并驱动促炎极化的新机制。研究人员采用髓系特异性Tshr敲除小鼠(LysM-Cre Tshrfl/fl)模型，结合环孢素A(CsA)药物干预，证实抑制CypD可逆转TSH诱导的炎症反应和胰岛素抵抗，为SCH相关代谢紊乱提供了新的治疗靶点。

　　

在当代代谢性疾病研究中，亚临床甲减(SCH)正逐渐成为困扰全球健康的重要隐患。这种特殊甲状腺功能状态表现为血清甲状腺刺激激素(TSH)水平升高而甲状腺激素水平正常，看似温和的指标异常却与心血管疾病、脂肪肝和胰岛素抵抗等多种代谢紊乱密切相关。更令人担忧的是，SCH起病隐匿且常伴随自身免疫异常，现有治疗手段仅能缓解症状，对潜在的免疫代谢机制束手无策。在这一背景下，中国科学院的科研团队将目光投向了脂肪组织这一特殊的"内分泌器官"，特别是其中巨噬细胞与脂肪细胞的复杂对话。

脂肪组织不仅是能量仓库，更是通过分泌多种生物活性物质调控代谢平衡的重要器官。既往研究多聚焦于TSH对脂肪细胞脂质沉积和糖代谢的影响，却忽视了占据脂肪组织半壁江山的巨噬细胞可能扮演的关键角色。更耐人寻味的是，巨噬细胞表面同样表达TSH受体(TSHR)，这条潜在信号通路是否参与SCH代谢异常？又是通过何种分子机制发挥作用？这些问题构成了本研究的核心科学命题。

研究人员创新性地采用Cre/LoxP系统构建髓系特异性Tshr敲除小鼠(LysM-Cre Tshr^fl/fl)，通过甲巯咪唑诱导SCH模型，结合葡萄糖/胰岛素耐量试验、组织学和分子分析评估代谢/炎症表型。在细胞层面，采用原代腹膜巨噬细胞和RAW264.7细胞系，通过Seahorse能量代谢分析等技术探究TSH刺激下的线粒体功能和促炎极化特征。关键发现发表于《Free Radical Biology and Medicine》杂志。

研究首先证实巨噬细胞TSHR缺失可显著改善SCH小鼠的胰岛素抵抗、炎症浸润和脂肪细胞肥大。深入机制研究发现，TSH通过结合巨噬细胞表面TSHR，诱导线粒体基质关键调控因子Cyclophilin D(CypD)的乙酰化修饰，导致线粒体通透性转换孔(mPTP)异常开放。这一病理过程引发线粒体膜电位崩溃、活性氧(ROS)爆发和电子传递链功能障碍，最终驱动巨噬细胞向促炎(M1)表型极化。尤为重要的是，采用环孢素A(CsA)药物抑制CypD活性，可在体内外实验中有效逆转TSH诱导的炎症反应和代谢异常。

【髓系特异性TSHR缺陷减轻SCH诱导的胰岛素抵抗】部分显示，基因敲除小鼠的骨髓来源巨噬细胞(BMDM)中TSHR表达显著降低，SCH模型构建成功。与野生型相比，LysM-Cre Tshr^fl/fl小鼠在甲巯咪唑处理后，空腹血糖和胰岛素水平改善更为明显，脂肪组织炎症浸润显著减轻。

【讨论】章节指出，该研究首次揭示TSH-TSHR信号通过调控巨噬细胞线粒体功能参与SCH代谢紊乱的新机制。CypD作为mPTP的核心调控元件，其乙酰化修饰是连接TSHR激活与线粒体功能障碍的关键分子开关。这一发现不仅解释了SCH患者代谢异常的免疫学基础，更为重要的是，为开发靶向TSHR-CypD轴的新型治疗策略提供了理论依据。

尽管研究存在未能构建SCH条件下髓系特异性CypD敲除模型等局限，但其创新价值不容忽视。该工作由国家自然科学基金和武汉市知识创新专项等资助完成，所有作者声明无利益冲突。正如研究者所述，这项发现为理解SCH相关代谢紊乱开辟了新视角，未来针对TSHR-CypD通路的精准干预可能成为改善患者代谢预后的突破口。