基于虚拟筛选的PARP12抑制剂发现：癌症治疗新策略

来自国际癌症研究团队通过分子对接虚拟筛选和分子动力学(MD)模拟，从NCI化合物库中鉴定出NCI-32743等三种高亲和力PARP12突变体抑制剂。该研究为靶向DNA损伤响应(DDR)通路的癌症治疗提供了新候选药物，其MMGBSA结合自由能计算和ADMET分析证实了化合物的成药潜力。

　　

这项突破性研究揭示了靶向聚腺苷二磷酸核糖聚合酶12（PARP12）的创新抗癌策略。作为DNA损伤响应（DDR）通路的关键调控因子，PARP12通过维持基因组稳定性发挥重要作用。当该蛋白发生突变时，会导致基因组不稳定性并促进癌症进展。

研究团队采用计算机辅助药物设计技术，首先建立PARP12突变体的同源模型，随后对美国国家癌症研究所（NCI）化合物库进行大规模虚拟筛选。通过分子对接技术优化先导化合物后，运用全原子分子动力学（MD）模拟评估复合物稳定性。研究采用MMGBSA方法计算结合自由能，并结合均方根偏差（RMSD）、均方根波动（RMSF）、回转半径（RoG）和溶剂可及表面积（SASA）等结构动力学参数进行全面分析。

实验数据表明，三种NCI化合物（NCI-32743、NCI-32982和NCI-659779）展现出卓越的结合亲和力和稳定性。这些抑制剂在整个模拟周期内均保持与靶蛋白的强相互作用。进一步的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）和药代动力学分析证实了这些化合物的类药性，为其后续开发奠定了坚实基础。

该发现为靶向PARP12突变体的精准抗癌治疗提供了新思路，后续需要通过体外和体内实验验证其临床转化价值。这项研究不仅拓展了PARP抑制剂家族的应用前景，更为开发针对基因组不稳定性相关癌症的新型疗法开辟了道路。