NDRG4通过调控氮代谢和免疫浸润抑制结肠癌进展的机制研究及临床意义

本研究针对结肠腺癌(COAD)中NDRG家族基因的抑癌机制不清这一关键问题，通过多组学分析和体外实验，首次系统阐明NDRG4通过抑制氮代谢通路(KEGG P=1.2×10?5)和增强T细胞/树突细胞浸润(r=0.32–0.45)发挥双重抑癌作用，与PBK协同抑制可使增殖降低68%，为COAD的免疫治疗和液体活检提供了新靶点。

　　

在全球每年新增190万例的结肠癌(COAD)防治战场上，科学家们始终面临两大难题：BRAF/EGFR靶向治疗的耐药瓶颈，以及肠道菌群干预手段的临床转化困境。更棘手的是，随着饮食西化导致中国年龄标准化发病率年增3.2%，寻找新的治疗靶点迫在眉睫。这时，一个被称为"细胞守门人"的NDRG基因家族进入了研究者视野——这个家族既能像NDRG1/2那样压制肿瘤转移，又会像NDRG3那样在不同器官中"人格分裂"，甚至其成员NDRG4在液体活检中已展现89%的早期诊断特异性。来自江苏省自然科学基金资助项目团队的研究人员，决定揭开这个基因家族在结肠癌中的神秘面纱，其成果发表在《General Hospital Psychiatry》上。

研究团队运用TCGA数据库的GRCh38标准化RNA-seq数据，结合免疫浸润算法TIMER和GEPIA2平台，对500余例COAD样本进行多组学解析。通过构建NDRG4过表达模型，采用KEGG通路富集和PBK激酶抑制实验，系统评估了基因功能。

Pan-cancer分析揭示保守模式
在68种癌症中，NDRG成员普遍呈现肿瘤低表达特征，与TMB/MSI负相关(P<0.05)，其中NDRG4在COAD中下调最显著。这种表达模式暗示其可能作为"分子刹车"发挥作用。

免疫微环境重塑机制
NDRG4与T/B细胞亚型及树突细胞浸润呈正相关(r=0.32–0.45)，实验证实其过表达可通过抑制STAT3/SOCS1轴减少M2型巨噬细胞极化，这种免疫调节特性为PD-1联合治疗提供了理论依据。

代谢重编程的分子开关
功能实验突破性地发现NDRG4通过抑制氮代谢通路(P=1.2×10^?5)阻断肿瘤能量供应，与PBK抑制剂联用可使增殖降低68%，揭示了"代谢-免疫"双靶点协同治疗策略。

这项研究不仅首次绘制了NDRG家族在COAD中的多维调控网络，更开创性地提出：NDRG4可作为液体活检标志物、免疫治疗应答预测因子及PBK靶向药的增效剂。其发现的氮代谢通路调控机制，为破解化疗耐药提供了新视角。尽管具体表观遗传调控细节仍需深入，但该成果无疑为结肠癌精准治疗打开了三扇新的大门——诊断窗口前移、治疗方案优化和耐药瓶颈突破。