阿拉伯人群罕见病致病变异图谱揭示：对筛查项目优化的启示

为解决阿拉伯人群罕见病遗传变异认知不足的问题，研究人员基于ACMG/AMP指南系统分析了1,333个阿联酋家庭的致病(P)/可能致病(LP)变异，发现52%和30%的变异未收录于gnomAD和ClinVar数据库，并鉴定出CYP21A2(10.6%)、HBB(9.6%)等高频携带基因，为定制化婚前筛查提供关键数据支撑。

　　

在阿拉伯国家，由于高近亲结婚率，隐性遗传病的发病率显著高于全球平均水平。然而，这些人群的遗传变异特征长期缺乏系统研究，导致现有筛查项目难以精准覆盖高危变异。这种认知缺口使得像先天性肾上腺皮质增生症、β-地中海贫血等疾病持续高发，给家庭和社会带来沉重负担。

为破解这一困局，研究人员开展了一项突破性研究。通过整合346例内部队列和987例文献数据，团队严格遵循美国医学遗传学与基因组学学会/分子病理学协会(ACMG/AMP)指南，对1,333个阿联酋家庭样本进行致病性变异分析。研究同步检测了1,194例阿联酋外显子组数据，首次绘制出该人群特异的致病变异图谱。论文发表在《Genetics in Medicine Open》上，为区域性精准预防提供了范式。

研究采用三大关键技术：基于ACMG/AMP标准的变异致病性分级系统、千人级外显子组测序(1,194例)的群体频率分析，以及针对隐性遗传病的复合杂合子检测算法。特别值得注意的是，研究队列包含346例新收集的阿联酋本土样本和987例文献整合病例，确保了数据的代表性。

【结果】

1. 变异特征分析：在1,060个确诊家庭中鉴定出701个ACMG/AMP标准认证的P/LP变异，其中52%未见于gnomAD数据库，30%未收录于ClinVar，凸显阿拉伯人群的特异性。

2. 携带率图谱：通过外显子组分析发现，21-羟化酶缺乏症相关基因CYP21A2^HGNC:2600携带率高达10.6%，β-珠蛋白基因HBB^HGNC:4827达9.6%，家族性地中海热基因MEFV^HGNC:6998为5.9%，Stargardt病基因ABCA4^HGNC:34达4.3%。

3. 风险评估：基于建立的筛查基因列表，估算高风险夫妇比例为4%-21%，显著高于欧美常用筛查方案的预测值。

研究结论强调，阿拉伯人群存在独特的致病变异谱系，直接套用国际通用筛查方案会导致大量高危变异漏检。该成果不仅为阿联酋等海湾国家优化婚前筛查项目提供了分子依据，更开创性地提出"区域性变异优先"的精准预防策略。特别是发现CYP21A2等基因的超高携带率，提示需要调整现有筛查方案的基因覆盖优先级。这些发现对降低近亲婚配人群的出生缺陷率具有重大公共卫生价值，也为其他 underrepresented populations（代表性不足群体）的遗传病防控提供了可借鉴的研究范式。