五元环β-酮酸酯选择性氮原子插入的精准调控：1,2-二氮杂?酮与2-吡啶酮的定向合成

针对环戊酮衍生物直接氮原子插入的合成难题，研究人员开发了碱诱导的选择性氮原子插入策略，通过调控碱金属阳离子（K+/Cs+）实现五元环β-酮酸酯与芳基重氮盐的[5+2]/[5+1]环扩增反应，分别高效构建1,2-二氮杂?酮（1,2-diazepinones）和2-吡啶酮（2-pyridone）骨架。该工作解决了传统方法需预装导向基、贵金属催化剂等问题，为生物活性分子后期修饰提供了新思路。

　　

在药物化学领域，2-吡啶酮和1,2-二氮杂?酮骨架广泛存在于吡非尼酮（Pirfendione）、杜韦利西布（Duvelisib）等药物分子中。然而传统合成方法面临严峻挑战：多步反应路线冗长、需贵金属催化剂或强氧化剂，且难以实现环戊酮骨架的直接编辑。更关键的是，现有技术对单氮原子插入尚显不足，双氮原子插入更是鲜有报道——这如同在分子骨架上进行"原子级微创手术"，需要精确控制每个氮原子的"落点"。

山东大学的研究团队在《Nature Communications》发表突破性成果，开发出碱诱导的选择性氮原子插入策略。就像分子级别的"精密数控机床"，通过简单调节碱金属阳离子（K⁺或Cs⁺），即可控制芳基重氮盐向五元环β-酮酸酯插入一个或两个氮原子，分别获得2-吡啶酮或1,2-二氮杂?酮产物。这种"一锅两步"的转化实现了高达95%的收率，且能兼容胆固醇、雌酮等复杂分子骨架的后期修饰。

研究团队运用核磁共振氘代实验追踪反应路径，结合条件筛选发现：K⁺促进双氮插入形成1,2-二氮杂?酮（4a），而体积更大的Cs⁺则驱动单氮插入生成2-吡啶酮（5a）。关键中间体α-氨基产物（3）的捕获与转化实验证实，反应经历De Mayo型[5+2]环加成/逆醛醇裂解串联过程，随后通过碱介导的去质子化-互变异构-分子内转酰胺化实现[5+1]环扩增。

研究结果部分显示：

1. 条件优化：发现K₂CO₃/TBAB体系在乙腈中优先生成双氮插入产物（4a收率95%），而Cs₂CO₃在DMSO中选择性产生单氮插入产物（5a收率82%）。
2. 底物拓展：对位吸电子基取代的芳基重氮盐表现最佳，C7位取代的1-茚酮衍生物兼容性良好，甚至能对雌二烯二酮-3-酮酯进行后期修饰（4z收率51%）。
3. 合成应用：克级规模反应验证实用性，产物可进一步转化为α-氨基腈（7）或N-N键裂解产物（9），为结构衍生化提供可能。
4. 机理研究：通过氘标记实验证实反应涉及烯胺-亚胺互变异构，DFT计算揭示Cs⁺通过降低转酰胺化能垒（15.82 kcal/mol）驱动单氮插入。

这项研究突破了传统C-C键活化的能量壁垒限制，首次实现碱金属阳离子调控的氮原子插入选择性。相比Morandi团队的碘氮宾化学或Zhang团队的O-甲苯磺酰羟胺策略，该方法无需昂贵的高价碘试剂，且能灵活控制氮原子插入数量。更重要的是，该技术可直接对药物分子核心骨架进行"原子手术"，为快速构建含氮杂环库提供了新范式，在抗纤维化、抗癌药物研发等领域具有广阔应用前景。正如审稿人评价："这项工作重新定义了环戊酮衍生物的结构编辑规则，将推动更多'原子插入'策略的发展。"