铜(II)-β-丙氨酸配合物的合成、晶体结构与抗肿瘤活性研究：DFT计算与细胞毒性机制探索

研究人员针对铂类抗癌药物毒性高的问题，设计合成三种铜(II)-β-丙氨酸配合物（[Cu2(μ2-β-Ala)4X2]·nH2O，X=Cl/Br/NO3），通过X射线衍射、IR/ESI-MS表征结构，发现化合物2对MCF-7乳腺癌细胞（存活率5.44±0.68%）展现显著选择性毒性，其抗癌活性优于阿霉素且对正常DPSC细胞损伤更低，DFT计算揭示了配合物热力学稳定性机制，为开发低毒金属抗癌药物提供新思路。

　　

癌症治疗领域长期面临铂类药物毒性大、选择性差的瓶颈问题。尽管铜(Cu(II))作为生命必需微量元素，其配合物在抗癌应用中展现出比铂类药物更低的毒副作用潜力，但如何通过分子设计实现高效低毒的铜基抗癌药物仍是重大挑战。β-丙氨酸(β-Ala)作为一种特殊氨基酸，既能调节肌肉功能又具有药物载体潜力，其与铜离子的协同抗癌机制尚待揭示。

俄罗斯科学院普通与无机化学研究所（NRC "Kurchatov Institute"）的研究团队在《Inorganic and Nuclear Chemistry Letters》发表的研究，系统探索了铜(II)与β-丙氨酸的配位化学及其抗肿瘤效应。他们采用溶液法合成三种新型双核铜配合物：[Cu₂(μ₂-β-Ala)₄Cl₂]Cl₂·H₂O (1)、[Cu₂(μ₂-β-Ala)₄Br₂]Br₂·2H₂O (2)和Cu₂(μ₂-β-Ala)₄(H₂O)₂₄·4H₂O (3)，通过X射线单晶衍射解析其空间构型，结合红外光谱(IR)、电喷雾质谱(ESI-MS)和密度泛函理论(DFT)计算阐明配位特性，并用人牙髓干细胞(DPSC)和MCF-7乳腺癌细胞模型评价生物活性。

主要技术方法
研究采用粉末/单晶X射线衍射解析晶体结构，IR光谱分析配位键特征，ESI-MS验证溶液态物种，MTT法检测细胞毒性，DFT/B3LYP理论计算优化几何构型并预测热力学稳定性。所有细胞实验均设置阿霉素(Dox)阳性对照，数据经统计学处理。

研究结果

晶体结构特征
单晶分析显示三个配合物均形成中心对称的双核结构，四个β-Ala通过羧基桥连两个铜中心，构成扭曲的四方锥几何构型。配合物1和2中卤素离子占据轴向位点，Cu-Cu距离分别为2.633(10) ?和2.688(1) ?；配合物3则由水分子配位，晶格中含自由硝酸根。

谱学表征
IR光谱中羧酸根ν_as(COO^-)位移至1600-1650 cm^-1证实桥连配位模式，ESI-MS检测到[Cu₂(β-Ala)₄X]⁺特征峰支持溶液稳定性。DFT计算显示配合物2的HOMO-LUMO能隙最小（3.12 eV），与其最高生物活性相符。

细胞毒性
MTT实验显示所有配合物呈剂量依赖性毒性，其中溴化物2在1×10^-4 mol/L浓度下对MCF-7细胞的杀伤效率（存活率5.44±0.68%）显著高于DPSC正常细胞（61.57±4.49%），选择性指数达11.3倍，优于Dox的1.06倍。硝酸盐3在5×10^-4 mol/L时仍保持22.01±1.74%的DPSC存活率，显示良好安全性。

讨论与结论
该研究首次阐明β-Ala桥连双核铜配合物的构效关系：卤素轴向配体通过调节电子密度增强抗癌活性，而Br^-的大半径可能促进DNA非经典嵌插作用。配合物2对MCF-7的特异性杀伤暗示其可能通过干扰铜稳态诱发癌细胞氧化应激，这为开发靶向铜代谢的抗癌药物提供了新范式。Nataliya S. Rukk团队的工作不仅拓展了生物金属配合物的设计策略，更为克服铂类药物毒性难题提供了实验依据，其揭示的"卤素效应"规律对后续金属抗癌剂优化具有重要指导价值。