综述：打破致癌链接：靶向BCL10–MALT1相互作用作为精准打击NF-κB驱动淋巴瘤的策略

这篇综述聚焦于通过破坏BCL10-MALT1相互作用来精准治疗NF-κB依赖性淋巴瘤的创新策略。文章系统阐述了CBM（CARMA1–BCL10–MALT1）复合物在ABC-DLBCL等侵袭性淋巴瘤中因突变导致NF-κB持续激活的机制，指出传统MALT1蛋白酶抑制剂疗法的局限性，并重点介绍了靶向MALT1 Ig1–Ig2结构域疏水沟的小分子抑制剂（如M1i-124）可同时破坏复合物支架功能和蛋白酶活性的双重优势，为淋巴瘤精准治疗提供了新方向。

　　

Abstract
CARMA1–BCL10–MALT1（CBM）信号轴作为淋巴细胞激活的核心开关，通过调控NF-κB通路直接影响细胞存活与增殖。在活化B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）中，致癌突变导致CBM复合物持续活化，形成NF-κB信号"恶性循环"，成为治疗耐药的关键因素。

CBM复合物的双面性
传统研究聚焦于抑制MALT1的蛋白酶活性，但这类抑制剂仅部分阻断信号传导，且会选择性损害调节性T细胞（Treg）功能，引发免疫相关不良反应。最新结构生物学研究揭示了MALT1的Ig1–Ig2结构域间存在关键疏水沟槽，与BCL10的结合是维持CBM复合物稳定的"分子铰链"。

精准打击的突破口
小分子化合物M1i-124通过"楔入"疏水沟槽，实现三重效应：①破坏BCL10-MALT1相互作用；②瓦解CBM复合物空间结构；③同步抑制MALT1的支架功能和蛋白酶活性。这种"一石三鸟"机制在ABC-DLBCL细胞中显示出选择性毒性，同时避免对正常淋巴细胞的广泛抑制。

转化医学前景
临床前研究表明，该策略能全面抑制NF-κB下游炎症因子产生，且不易产生脱靶效应。未来研究将探索：①优化抑制剂对Ig1–Ig2界面结合特异性；②联合其他靶向药物的协同方案；③拓展至其他CBM依赖性疾病如MALT淋巴瘤的应用。这一突破为淋巴瘤精准治疗提供了新的"分子手术刀"。