新型氨基吡嗪类ATR/HDACs双靶点抑制剂的设计合成与抗肿瘤机制研究

【编辑推荐】来自国内的研究团队针对癌症治疗中ATR和HDACs靶点，首次设计合成含2-氨基吡嗪结构的新型双靶点抑制剂。化合物18b/18c对ATR(IC50=6/3 nM)和HDAC6(IC50=6/20 nM)展现出优异双重抑制活性，并能协同阻断DNA损伤修复与微管去乙酰化通路，为克服临床联合用药耐药性问题提供新策略。

　　

这项突破性研究开创性地将氨基吡嗪骨架应用于双靶点抑制剂设计，成功构建了能同时靶向共济失调毛细血管扩张突变相关激酶（ATR）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的新型化合物。其中明星分子18c展现出惊人的双重抑制能力：对ATR的半数抑制浓度（IC₅₀）低至3纳摩尔，对HDAC6的IC₅₀为20纳摩尔，犹如精准的"分子双弹头"直击肿瘤要害。

机制研究揭示了有趣的协同效应：18c不仅能显著提升α-微管蛋白乙酰化水平，还能有效抑制ATR及其下游效应蛋白CHK1的磷酸化（p-ATR和p-CHK1）。更令人振奋的是，该化合物可激活DNA损伤标志物γ-H2AX的表达，形成独特的"三管齐下"抗肿瘤机制——通过同时干扰DNA损伤修复通路和微管动态平衡，诱导肿瘤细胞走向凋亡。

这项研究为克服临床联合用药导致的耐药性和毒副作用提供了全新思路，标志着多靶点抗癌药物开发进入新纪元。氨基吡嗪这一优势骨架的巧妙运用，犹如为抗癌武器库添置了"瑞士军刀"式的智能武器，展现出广阔的应用前景。