Circ_HUWE1：通过miR-143-3p/IGFBP5轴调控脂质代谢与肠道菌群抗动脉粥样硬化的新机制

本研究针对动脉粥样硬化（AS）中脂质蓄积与炎症的核心问题，揭示了环状RNA circ_HUWE1通过ceRNA机制吸附miR-143-3p上调IGFBP5表达，显著改善ApoE-/-小鼠模型的血脂异常（降低TC/TG/LDL，升高HDL），抑制巨噬细胞浸润（CD68+减少）和炎症因子释放（IL-1β/IL-6/TNF-α下调），同时重塑肠道菌群（恢复Faecalibacterium prausnitzii丰度）。该发现为AS治疗提供了新型RNA靶点与微生物干预策略。

　　

动脉粥样硬化作为心血管疾病的病理基础，其核心特征——血管壁脂质堆积和慢性炎症，一直是治疗难点。尽管他汀类药物能调节血脂，但针对巨噬细胞浸润和肠道菌群失调等深层机制的干预手段仍显不足。近年来，环状RNA（circRNA）因其稳定性和基因调控潜力成为研究热点，但其在动脉粥样硬化中的具体作用网络尚不清晰。

东南大学附属中大医院心血管病研究所的Zulong Sheng团队在《Cell》发表的研究，首次阐明circ_HUWE1通过"分子海绵"机制吸附miR-143-3p，解除其对胰岛素样生长因子结合蛋白5（IGFBP5）的抑制，从而在动物和细胞层面实现三重保护：改善血脂谱、抑制炎症级联、重塑益生菌群。这项研究不仅揭示了RNA-微生物串扰的新通路，更为开发兼具代谢调控和免疫调节功能的疗法提供了理论依据。

研究采用多组学联用策略：通过GEO数据库（GSE115733）筛选CAD患者差异circRNA；建立HFD喂养的ApoE^-/-小鼠模型，采用AAV9病毒递送系统过表达circ_HUWE1；结合RT-qPCR、RNA pull-down和双荧光素酶报告基因验证ceRNA网络；利用ELISA和免疫组化（IHC）分析炎症因子与巨噬细胞浸润；通过16S rRNA测序解析肠道菌群变化。

Circ_HUWE1保护作用验证
临床样本显示AS患者circ_HUWE1表达显著降低（P<0.001），动物实验证实其过表达使主动脉斑块面积减少41%（Oil Red O染色），巨噬细胞标记物CD68⁺阳性区域下降2.3倍（P<0.001）。

脂质代谢调控
circ_HUWE1使HFD小鼠血清LDL从186±12 mg/dL降至102±9 mg/dL（P<0.01），同时肝脏脂肪变性程度显著改善（H&E染色显示脂滴减少）。

炎症抑制机制
circ_HUWE1降低促炎因子IL-6水平达58%（P<0.01），双荧光素酶实验证实其通过"海绵" miR-143-3p解除对IGFBP5 3'UTR的抑制（荧光素酶活性增加3.1倍，P<0.001）。

微生物群重塑
circ_HUWE1使益生菌Faecalibacterium prausnitzii相对丰度从0.5%恢复至4.2%，且与斑块负荷呈负相关（R²=0.42，P=0.007）。

这项研究的突破性在于构建了"circRNA-miRNA-蛋白-菌群"多维调控网络：circ_HUWE1/miR-143-3p/IGFBP5轴不仅直接调节VSMCs的脂质摄取（BODIPY染色显示胆固醇内流减少），还通过改变肠道菌群组成间接影响全身炎症状态。研究者进一步采用Faecalibacterium prausnitzii和Coprococcus comes联合益生菌干预，成功模拟了circ_HUWE1的保护效应，为临床转化提供了可操作的干预方案。

该发现对精准医疗具有双重意义：circ_HUWE1既可作诊断标志物（在CAD患者外周血单核细胞中敏感性达82%），其调控通路中的miR-143-3p和IGFBP5又构成新的药物靶标组合。值得注意的是，研究首次揭示circRNA能跨组织调控远端微生物生态系统，这为理解"肠-血管轴"提供了分子桥梁。未来研究需解决AAV递送的安全性问题，并探索circ_HUWE1在人类AS不同分期的动态变化规律。