综述：解密17-β-羟基类固醇脱氢酶4：从分子机制到癌症治疗

这篇综述系统阐述了HSD17B4（17-β-hydroxysteroid dehydrogenase 4）在肿瘤代谢重编程中的多重作用，揭示了其通过遗传多态性、表观遗传调控（如甲基化）和翻译后修饰（如乙酰化）影响癌症进展的分子机制，并探讨了其作为治疗靶点和预后生物标志物的临床潜力。文章整合了HSD17B4在肝癌（HCC）、前列腺癌（PCa）等肿瘤中的最新研究进展，特别强调了该酶在脂肪酸β-氧化（β-oxidation）和激素代谢中的关键作用。

　　

引言

17-β-羟基类固醇脱氢酶（HSD17Bs）是一类催化类固醇17-β位氧化还原反应的酶家族，其中HSD17B4因其独特的过氧化物酶体定位和双功能特性而备受关注。作为唯一存在于过氧化物酶体的HSD17B家族成员，HSD17B4不仅参与雌激素（E2）和雄激素的代谢，更是脂肪酸β-氧化的关键酶。这种双重功能使其成为连接肿瘤代谢重编程与激素信号通路的重要节点。

结构与功能特性

HSD17B4是一种含736个氨基酸的多功能酶，具有（3R）-羟基酰基辅酶A脱氢酶（HADH）和烯酰辅酶A水合酶2（ECH2）两个活性域。其晶体结构显示，SCP-2样域（残基618-736）采用α/β折叠构象，与脂质分子类似物Triton X-100结合后形成稳定复合物。该酶在肝脏中高表达，通过68种翻译后修饰（包括26个磷酸化位点和14个乙酰化位点）精细调控其活性。

肿瘤中的表达调控

在肝癌（HCC）中，HSD17B4通过NF-κB/IL-6和PI3K/AKT/STAT3等多条通路促进肿瘤增殖。其过表达可上调cyclin D1和PCNA，同时通过AKT/FOXO3a/Bim级联抑制凋亡。有趣的是，前列腺癌（PCa）中HSD17B4的表达呈现阶段特异性：在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中，SPOP基因突变导致HSD17B4异构体1选择性下调，从而减弱其雄激素灭活功能。

表观遗传调控方面，HSD17B4启动子甲基化与HER2阳性乳腺癌的病理完全缓解（pCR）显著相关，其预测特异性高达91%。而K669位点的乙酰化修饰则通过分子伴侣介导的自噬（CMA）途径促进HSD17B4降解，在乳腺癌和前列腺癌中均表现出抑癌效应。

临床转化价值

作为治疗靶点，HSD17B4沉默可增强HER2阳性乳腺癌细胞对拉帕替尼的敏感性，使IC₅₀降低10-20倍。在肝癌中，维生素K2（VK2）通过阻断HSD17B4介导的AKT/ERK信号通路抑制肿瘤生长。预后方面，HSD17B4高表达与前列腺癌患者PSA复发时间缩短显著相关，其预测效力在多元Cox模型中保持独立。

未来展望

对HSD17B4的深入研究将有助于开发新型代谢干预策略。其异构体特异性功能、修饰调控网络与肿瘤微环境的交互作用，以及基于表观遗传标记的精准治疗筛选，都将成为后续研究的重要方向。该酶在肿瘤代谢中的枢纽地位，使其成为连接基础研究与临床转化的理想桥梁。