Xq26.3重复变异中VGLL1区域作为GPR101垂体增强子的临床证据：非外显性X连锁肢端肥大症家系研究

本研究首次报道了一个携带Xq26.3重复变异（涉及GPR101基因和拓扑关联域TAD边界但未包含VGLL1区域）的非外显性家系，通过临床基因组学分析提出VGLL1区域是驱动X连锁肢端肥大症（X-LAG）表型的关键垂体增强子，为TADopathy发病机制提供了新见解，对遗传咨询和变异解读具有重要指导意义。

　　

在罕见病研究领域，X连锁肢端肥大症（X-LAG）一直是个引人入胜的谜题。这种婴幼儿期发病的巨人症由Xq26.3微重复引起，患者表现出惊人的生长激素（GH）过量分泌。过去十年间，科学家们逐渐拼凑出关键拼图：所有病例都涉及GPR101基因的异常激活，而这种激活源于三维基因组结构的破坏——当拓扑关联域（TAD）边界被重复变异打破时，GPR101会"劫持"本不该接触的垂体增强子。但谜底仍未完全揭开：究竟哪个增强子才是真正的"罪魁祸首"？

来自澳大利亚妇女儿童健康网络（Women's and Children's Health Network）和南澳大利亚病理学中心（SA Pathology）的研究团队在《Pituitary》发表了一项突破性发现。他们研究了一个特殊的四代家系，这个家族携带的Xq26.3重复变异既包含GPR101又保留了TAD边界，却意外地没有表现出任何X-LAG症状。通过将这一"自然实验"与既往病例对比，研究者锁定了VGLL1区域——这个在所有致病性重复中存在、而在所有非外显性重复中缺失的DNA片段，很可能是驱动GPR101异常表达的唯一垂体增强子。

研究团队运用染色体微阵列分析（CMA）精确定位了变异范围，结合生物信息学预测和临床表型分析，建立了"增强子劫持"的新模型。关键发现包括：

病例系列
研究者追踪到一个2岁男孩（IV-1）因发育迟缓偶然检出Xq26.3重复（GRCh37坐标Xq26.3:135,954,223-136,224,319），该变异包含GPR101和RBMX基因及TAD边界，但排除VGLL1。家系调查发现其母亲（III-3）、祖母（II-4）和弟弟（IV-2）均携带相同变异，四人身高均正常（祖母173cm，母亲170cm），仅祖母有年轻期催乳素瘤病史但无GH过量证据。

讨论
通过对比已知病例（如图2所示），该研究首次证明：

1）TAD边界破坏并非X-LAG充分条件；2）VGLL1区域是唯一符合"全有或全无"规律的候选增强子（如图3所示）；

3）RBMX可能仅作为"乘客基因"存在。

这项研究改写了X-LAG的分子诊断范式：未来发现Xq26.3重复时，应同时评估TAD边界和VGLL1区域状态。对于仅含GPR101或同时含TAD边界但缺乏VGLL1的变异，可考虑降低临床监测强度。该发现也为理解其他TADopathy（如HOXD簇相关疾病）提供了范式参考。研究团队建议通过国际协作开展染色质构象捕获（4C-seq/Hi-C）验证，并探索GPR101剂量效应与垂体肿瘤发生的潜在关联。

这项来自南半球的发现，为罕见病遗传咨询带来了重要启示：有时，"未发病"的家族比患者更能揭示疾病的本质。当基因组的三维折叠被打破，决定临床结局的可能不是边界的完整性，而是那些被释放的"增强子猎手"究竟捕获了谁。