综述：RNA疗法及其递送策略在多发性骨髓瘤中的研究进展

这篇综述系统阐述了RNA疗法（ASO/siRNA/miRNA/mRNA）及其递送系统（如LNP）在多发性骨髓瘤（MM）治疗中的突破性潜力。文章深入分析了MM耐药机制与RNA异常表达（如lncRNA/circRNA/miRNA）的关联，强调通过靶向调控Bcl-2/MCL-1等关键靶点可克服化疗/免疫治疗（CAR-T）耐药，并为临床转化提供纳米递送策略指导。

　　

Abstract
多发性骨髓瘤（MM）作为难以治愈的血液恶性肿瘤，其治疗面临耐药与复发的严峻挑战。近年来，基于RNA干扰（RNAi）和mRNA编码技术的疗法通过精准调控异常RNA表达，展现出突破传统化疗/靶向治疗局限的潜力。

Introduction
MM占血液系统恶性肿瘤的10%，2022年全球新增18.7万病例。尽管Dara-RVD方案（达雷妥尤单抗+来那度胺+硼替佐米+地塞米松）和BCMA靶向CAR-T疗法（如Ide-cel/Cilta-cel）将客观缓解率（ORR）提升至84.6%，但肿瘤细胞异质性导致的靶点丢失和耐药仍限制疗效。研究表明，MM中异常表达的lncRNA/circRNA通过"miRNA海绵"效应激活PLAGL2/MCL-1等致癌通路，而人工合成的miRNA模拟物可逆转这一过程。

RNA dysregulation in MM
MM细胞中，circ_0000190通过吸附miR-767-5p上调CDK6加速增殖；lncRNA MALAT1则通过结合miR-181a-5p促进血管生成。这些非编码RNA（ncRNA）与Bcl-2家族蛋白（如Mcl-1^high）共同构成"促生存网络"，导致硼替佐米耐药。

Antisense oligonucleotide (ASO)
针对MCL-1的ASO（如AZD5991）通过RNase H介导的降解使MM细胞对Venetoclax（Bcl-2抑制剂）敏感性提升10倍。化学修饰的硫代磷酸骨架可延长ASO半衰期至2周以上。

Lipid-based nanoparticles (LNPs)
含可电离脂质（如DLin-MC3-DMA）的LNP能将siRNA递送至BM微环境，使靶向XPO1的siRNA在MM小鼠模型中肿瘤负荷降低78%。PEG化脂质（DMG-PEG2000）可避免单核细胞吞噬，延长循环时间。

Chemotherapeutic agents
RNA疗法可逆转化疗耐药：miR-34a模拟物下调P-gp表达，使美法仑的IC₅₀降低6.2倍；而靶向RECQ1的siRNA能抑制MM细胞DNA修复能力。

Conclusion
RNA疗法通过模块化设计可靶向传统不可成药靶点（如转录因子），其与CAR-T联用或编码双特异性抗体的mRNA-LNP制剂，有望成为MM个体化治疗的新范式。当前挑战在于优化靶向递送系统和降低LNP的肝毒性风险。