D-果糖功能化小尺寸胶束在三阴性乳腺癌主动靶向治疗中的评估研究

针对三阴性乳腺癌(TNBC)缺乏有效分子靶点的治疗难题，研究人员设计开发了D-果糖(FRUC)功能化的超分子胶束(FRUC-Mic)与PEG化胶束(PEG-Mic)。通过核磁共振、动态光散射等技术证实其10 nm级稳定结构，体内外实验表明PEG-Mic具有更优的细胞内化效率，挑战了GLUT5介导的果糖靶向假说，为开发IgG尺寸的诊疗一体化纳米平台提供了新思路。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，因缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的表达靶点，临床治疗面临巨大挑战。其高复发率、早期转移特性使得患者5年生存率显著低于其他亚型，尤其40岁以下年轻患者预后更差。尽管化疗仍是主要手段，但药物溶解度低、血脑屏障穿透性差以及耐药性等问题严重制约疗效。近年来，纳米递药系统(DDS)被视为突破困境的新希望，其中尺寸在5.5-200 nm范围内的胶束因兼具被动靶向（通过增强渗透滞留效应EPR）和主动靶向潜力备受关注。

西班牙高等科学研究委员会(CSIC)的Noureddine Khiar团队在《Journal of Drug Delivery Science and Technology》发表研究，创新性地设计了两类基于五碳二炔酸(PCDA)的超分子胶束：PEG-Mic和FRUC-Mic。前者通过聚乙二醇(PEG)修饰实现被动靶向，后者则嫁接D-果糖(FRUC)头基以靶向TNBC中可能高表达的GLUT5转运体。研究人员采用紫外光聚合技术构建具有聚二乙炔(PDA)骨架的胶束，其10 nm尺寸精准模拟天然IgG抗体，通过核磁共振(NMR)、透射电镜(TEM)和动态光散射(DLS)证实了结构稳定性。

主要技术方法
研究通过化学合成制备PEG-PDCA和FRUC-PEG-PDCA两亲性分子，紫外光引发聚合形成胶束；采用MTT法评估细胞毒性；流式细胞术和共聚焦显微镜分析细胞内化效率；荷瘤小鼠模型进行体内分布实验；以尼罗红(Nile Red)为荧光探针、多西他赛(Docetaxel)为模型药物评估载药性能。

研究结果
设计新型糖脂分子：基于PCDA疏水尾和PEG间隔臂构建的两亲性分子，FRUC-PEG-PDCA通过点击化学引入果糖头基，质谱和HPLC验证纯度＞95%。

胶束表征：两种胶束均形成10 nm单分散体系，Zeta电位-15至-20 mV，在血清中保持72小时稳定性。低温TEM显示球形形貌，临界胶束浓度(CMC)低至0.001 mg/mL。

体外靶向评估：意外发现PEG-Mic在MDA-MB-231细胞的荧光强度比FRUC-Mic高2.3倍，内化实验表明果糖修饰可能阻碍网格蛋白介导的内吞作用。

体内分布研究：虽然两组在肿瘤部位的24小时累积量无统计学差异，但FRUC-Mic在1小时时点呈现短暂高蓄积趋势，可能与肿瘤微环境酸性条件下果糖的瞬时结合有关。

结论与意义
该研究颠覆了GLUT5介导的果糖主动靶向传统认知，证实小尺寸PEG化胶束凭借EPR效应和优化内化途径更具优势。其创新价值在于：① 开发出具有IgG尺寸(14.5 nm)的PDA胶束平台，兼具制备简便和临床转化潜力；② 为TNBC纳米载体的尺寸-功能关系提供新证据；③ 载药实验证实其可有效增溶疏水性药物如多西他赛，为开发诊疗一体化纳米制剂奠定基础。尽管果糖靶向策略未达预期，但研究为理性设计纳米载体提供了重要范式，相关成果已申请国际专利保护。