呋塞米纳米混悬剂的制备与评价：通过协同技术突破BCS IV类药物的溶解性-渗透性平衡难题

本研究针对利尿剂呋塞米（BCS IV类）因低溶解性和低渗透性导致的生物利用度波动问题，通过超声-球磨联用技术开发纳米混悬剂。结果表明，PVPK30-Tween 80协同稳定的F11配方使溶解度提升44倍（pH 1.2），F8配方渗透性提高8倍（72.13×10-6 cm/s），为优化难溶性药物递送提供了新策略。

　　

在心血管疾病和肾性水肿治疗中，呋塞米作为世界卫生组织基本药物目录中的关键利尿剂，却因生物药剂学分类系统（BCS）IV类的特性陷入临床困境——其口服生物利用度仅有37-51%，且个体差异显著。这种"双低"特性（低溶解性和低渗透性）不仅导致疗效波动，还迫使患者接受更高剂量，进而引发从电解质紊乱到肝肾损伤等多系统副作用。传统制剂技术如普通片剂或溶液剂已难以突破这一瓶颈，而现有纳米化研究又受限于单一技术路径的缺陷：Barbosa团队采用旋转混合法制备的纳米晶存在粒径控制难题，Shariare等开发的纳米沉淀法则面临稳定性不足的挑战。

为破解这一困局，研究人员创新性地采用多技术协同策略，通过超声均质（Ultra Sonicator）、高速剪切（Ultra Turrax）和球磨（ball milling）三种技术的排列组合，结合PVPK30与Tween 80两种稳定剂的协同作用，构建了12种呋塞米纳米混悬剂配方。研究团队通过差示扫描量热（DSC）证实纳米晶保持了原料药的结晶特性，X射线衍射（XRPD）显示晶型未发生改变，而傅里叶变换红外光谱（FT-IR）在1400-1000 cm^-1范围内确认了磺胺基团（SO₂）结构的完整性。最引人注目的是F11配方（超声-球磨联用+PVPK30）在模拟胃酸环境（pH 1.2）中实现52.9 μg/mL的溶解度，较原料药提升44倍；而含Tween 80的F8配方则通过增强与肠上皮细胞膜相互作用，使Caco-2渗透系数达到72.13×10^-6 cm/s，较对照组提升近8倍。

关键技术方法
研究采用"自上而下"（top-down）与组合技术相结合的策略：通过超声破碎降低初始粒径，球磨进一步细化颗粒，并利用PVPK30抑制奥斯特瓦尔德熟化，Tween 80改善膜渗透性。采用动态光散射测定粒径和Zeta电位，DSC和XRPD分析相变行为，FT-IR验证化学稳定性，Caco-2单层模型评估渗透性增强效果。

主要研究结果

1. 理化特性：所有纳米配方保持呋塞米原始晶型，FT-IR特征峰（1665 cm^-1氨基振动、1342 cm^-1 SO₂伸缩）无位移，DSC熔融峰（208°C）与原料药一致。
2. 粒径控制：F5（单纯超声）和F11（超声-球磨联用）粒径最小（2310-2366 nm），PDI<0.3显示单分散性。
3. 性能突破：F11的饱和溶解度在pH 6.8和pH 1.2分别达38.5和52.9 μg/mL；F8在Caco-2模型中表观渗透系数（P_app）较原料药提升8倍。

结论与意义
该研究证实组合技术可协同克服BCS IV类药物的递送障碍：机械能输入方式差异（超声空化效应vs球磨剪切力）实现粒径梯度缩减，而PVPK30与Tween 80分别在界面稳定性和膜流动性调控中各司其职。这种"技术-辅料"双协同策略不仅为呋塞米的剂量优化提供新思路，其普适性方法学更可延伸至其他难溶性药物开发。论文发表于《Journal of Drug Delivery Science and Technology》，为纳米晶体技术的工业化应用提供了重要范式——通过可放大的物理加工替代化学修饰，在保持药物本体结构的同时突破生物利用度极限。