解毒祛瘀滋阴方通过调控p53/G6PD/NOX通路抑制磷酸戊糖途径介导的氧化应激缓解狼疮性肾损伤

本研究针对系统性红斑狼疮(SLE)肾损伤治疗难题，通过多组学与网络药理学技术，揭示解毒祛瘀滋阴方(JP)通过稳定p53蛋白、抑制G6PD-NOX2/4-ROS-MAPK信号级联，调控磷酸戊糖途径(PPP)代谢重编程减轻氧化应激的创新机制，为中医药治疗SLE提供新靶点。

　　

系统性红斑狼疮(SLE)作为一种典型的自身免疫性疾病，其最严重的并发症——狼疮性肾炎(LN)影响着30%-60%的患者，其中约10%-30%会在确诊五年内发展为终末期肾病。当前临床主要依赖糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，但长期使用带来的感染风险和器官毒性成为重大临床挑战。近年研究发现，代谢紊乱可能是连接免疫失调与器官损伤的关键环节，特别是磷酸戊糖途径(PPP)的异常激活通过NADPH氧化酶(NOX)系统加剧肾脏氧化应激，而肿瘤抑制蛋白p53对PPP关键限速酶G6PD的调控失衡可能是重要诱因。

浙江中医药大学风湿病中医重点实验室的研究团队在《Journal of Ethnopharmacology》发表的研究中，对经典方剂升麻鳖甲汤改良而来的解毒祛瘀滋阴方(JP)展开系统研究。通过UPLC-Q-TOF/MS鉴定出443种活性成分，包括槲皮素、山奈酚等可能协同调控p53的化合物。在MRL/lpr狼疮模型小鼠中，JP治疗显著降低血清自身抗体水平，改善肾脏病理损伤。分子机制研究表明，JP通过延缓p53蛋白降解，抑制G6PD表达与活性，减少NADPH生成，进而抑制NOX_2/4氧化酶活性和ROS-MAPK信号通路激活，最终缓解氧化应激导致的肾脏损伤。

关键技术方法包括：1) UPLC-Q-TOF/MS分析JP化学成分；2) 整合多组学与网络药理学预测靶点；3) MRL/lpr自发性狼疮小鼠模型评估疗效；4) 生化分析检测G6PD活性、NADPH氧化酶动力学参数及PPP代谢物浓度；5) 分子生物学技术定量p53-G6PD-NOX通路相关基因表达。

【JP成分鉴定与活性预测】
UPLC-Q-TOF/MS鉴定出443种化合物，网络药理学预测槲皮素等成分可能通过协同调控p53抑制PPP过度激活。

【动物模型验证】
JP治疗显著改善MRL/lpr小鼠脱毛、脾肿大等狼疮表型，降低抗dsDNA抗体水平，减轻肾小球增生和免疫复合物沉积。

【分子机制解析】
JP干预延缓肾脏p53蛋白降解，使G6PD活性降低38.7%，NADPH产量减少42.3%，NOX₄表达下调2.1倍，有效阻断ROS-MAPK信号通路。

【代谢重编程调控】
生化分析显示JP使6-磷酸葡萄糖酸、核酮糖-5-磷酸等PPP代谢物浓度恢复正常，证实其对PPP通路的调控作用。

该研究首次阐明JP通过"p53-G6PD-NOX_2/4-ROS"轴调控PPP代谢流的新机制，不仅为中医药治疗SLE提供科学依据，更揭示了代谢-免疫交叉调控在自身免疫病中的核心作用。特别值得注意的是，JP通过多成分协同作用模拟了p53对代谢的天然调控功能，这种"天然组合库"策略为开发低毒高效的代谢调控药物提供了新思路。研究结果对实现SLE的精准治疗具有重要临床价值，也为其他自身免疫病的代谢干预研究提供了范式参考。