综述：工程化外泌体在眼部血管疾病治疗中的最新进展

这篇综述系统阐述了工程化外泌体（exosomes）作为创新药物递送平台在治疗角膜新生血管（CoNV）、年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病视网膜病变（DR）等眼部新生血管疾病（ONDs）中的应用。作者团队来自中国医科大学，详细分析了外泌体的生物物理特性、工程化改造策略（如RVG肽修饰和RGD靶向），及其通过调控VEGF/HIF-1α轴、Angiopoietin/Tie2通路和miR-126-3p等分子机制实现精准治疗的优势，为克服当前抗VEGF疗法的耐药性和频繁注射问题提供了新思路。

　　

眼部新生血管疾病的病理机制

眼部新生血管疾病（ONDs）主要包括角膜新生血管（CoNV）、湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）和糖尿病视网膜病变（DR），是全球视力障碍的主要原因。这些疾病的共同特征是病理性血管生成、炎症和纤维化，其中VEGF/HIF-1α信号轴起核心调控作用。在缺氧条件下，HIF-1α稳定表达并上调VEGF，促进内皮细胞增殖和渗漏性新生血管形成。慢性炎症通过释放TNF-α、IL-6等细胞因子加剧血管损伤，而氧化应激则通过活性氧（ROS）破坏血-视网膜屏障（BRB）完整性。

外泌体的生物学特性

外泌体是直径30-150 nm的天然细胞外囊泡，由多泡体（MVBs）分泌形成，具有脂质双分子层结构。其表面富含CD9、CD63等四跨膜蛋白，可携带蛋白质、miRNA和mRNA等生物活性分子。相较于合成纳米颗粒，外泌体具有低免疫原性、优异生物相容性和天然靶向性三大优势。通过电穿孔或超声加载技术，可将抗VEGF siRNA、miR-126-3p等治疗分子高效封装入外泌体。

工程化改造策略

为提高靶向性，研究者开发了多种表面修饰技术：

1. RGD肽修饰：通过整合素靶向新生血管内皮细胞
2. RVG肽偶联：特异性靶向神经元细胞
3. 杂交系统：外泌体-脂质体杂化载体延长循环半衰期
   通过阳离子基团（如精氨酸富集肽）修饰可增强外泌体穿透血-视网膜屏障的能力，而MSC来源的外泌体则具有天然归巢特性。

治疗应用进展

角膜新生血管：MSC外泌体负载miR-21可加速角膜上皮伤口愈合，而黑色素瘤细胞外泌体（B16-Exo）通过JAK2/STAT通路抑制移植排斥反应。

糖尿病视网膜病变：EXOKV11修饰的外泌体显著减少视网膜无血管区，而MSC外泌体通过递送miR-146a抑制NF-κB炎症通路。

湿性AMD：铁氧化物纳米颗粒工程化外泌体（ESIONPs@EXO）靶向抑制脉络膜新生血管（CNV），其机制涉及调控巨噬细胞M2型极化。

挑战与展望

当前面临三大瓶颈：1）大规模生产时的批次差异；2）静脉给药时的肝脏清除；3）长期安全性数据缺乏。未来发展方向包括：开发"智能响应型"外泌体（如低氧触发释放系统）、建立标准化质控体系、探索与抗VEGF药物的联合治疗方案。随着CP05锚定肽等新技术的应用，外泌体有望实现从每月注射到长效缓释的治疗模式转变。