基于网络药理学与分子对接技术揭示二氢杨梅素通过调控炎症与凋亡通路改善db/db小鼠足细胞损伤的机制

本研究针对糖尿病肾病(DN)中足细胞损伤的治疗难题，通过整合网络药理学、分子对接与动物实验，揭示了天然黄酮化合物二氢杨梅素(DHM)的肾脏保护机制。研究人员发现DHM能显著降低db/db小鼠血糖、肌酐和尿蛋白水平，通过抑制TNF/IL-6炎症通路和CASP3/CASP9凋亡途径改善足细胞损伤。该研究为DN治疗提供了新型天然药物候选靶点，发表于《Journal of Future Foods》。

　　

糖尿病已成为全球公共卫生危机，约5.37亿患者中30-50%会发展为糖尿病肾病(DN)，这是导致终末期肾衰竭的主要原因。当前临床治疗主要依赖血糖血压控制、ACEI/ARB类药物等手段，但疗效有限。足细胞作为肾小球滤过屏障的关键组成，其损伤是DN进展的核心环节。二氢杨梅素(DHM)作为一种天然黄酮化合物，虽已被证实具有多重药理活性，但其对足细胞保护的具体机制尚不明确。

浙江大学医学院的研究团队通过创新性地结合计算生物学与实验验证，系统揭示了DHM的肾脏保护机制。研究首先建立db/db小鼠模型，这种自发型糖尿病小鼠能模拟人类DN的典型病理特征。通过8周200 mg/kg剂量的DHM干预，研究人员观察到治疗组小鼠血糖、血肌酐和尿蛋白/肌酐比值显著降低，电镜显示足突融合程度明显改善。

研究采用多组学联用策略：通过网络药理学从PubChem等5大数据库筛选出34个DHM-DN交叉靶点，拓扑分析锁定TNF、IL6、IL1β等核心靶点；KEGG富集显示这些靶点显著富集于TNF信号通路和细胞凋亡通路；分子对接证实DHM与CASP3等关键蛋白具有稳定结合能力。实验验证阶段，qPCR和Western blot显示DHM能显著下调肾脏组织TNF-α、IL-6等炎症因子表达，同时降低促凋亡蛋白Bax/Bcl2比值和cleaved caspase-3水平。在PAN诱导的人源足细胞损伤模型中，10 μM DHM预处理可明显减少细胞凋亡率和细胞骨架破坏。

关键研究发现包括：1）DHM能改善db/db小鼠肾功能指标和肾脏病理损伤，电镜观察显示足突融合减少；2）网络药理学预测与实验验证共同表明，DHM通过调控TNF-α/IL-6炎症网络和CASP3/CASP9凋亡通路发挥作用；3）细胞实验证实DHM可直接保护足细胞免受高糖和PAN诱导的损伤。

这项研究首次系统阐明了DHM通过"多靶点-多通路"模式改善DN的分子机制，为开发基于天然产物的DN治疗策略提供了重要理论依据。特别值得注意的是，DHM既能调节系统性代谢指标（如血糖），又能直接作用于肾脏局部炎症微环境，这种"双重调节"特性使其具有独特治疗优势。研究成果发表在食品科学领域期刊《Journal of Future Foods》，提示这种传统药用植物成分可能兼具营养干预和药物治疗的双重价值，为DN的膳食补充剂开发提供了新思路。

从转化医学角度看，该研究采用的"计算预测-动物验证-细胞机制"研究范式，为天然产物研究提供了可借鉴的方法学框架。未来研究可进一步优化DHM给药方案，并探索其与其他抗DN药物的协同效应，推动其向临床应用转化。