B细胞通过IL-15Rα-IL-15信号驱动CCR5+CD4+组织驻留记忆T细胞毒性在原发性胆汁性胆管炎中的作用机制

推荐：本研究揭示了原发性胆汁性胆管炎(PBC)中IL-15Rα+ B细胞通过分泌CCL3招募CCR5+CD4+ TRM细胞，并经由IL-15Rα-IL-15信号增强其颗粒酶A(GZMA)依赖性胆管细胞焦亡的新机制，为PBC的免疫靶向治疗提供了新思路。

　　

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种以进行性小胆管破坏为特征的器官特异性自身免疫性疾病，尽管对发病机制的认识不断深入，但晚期或治疗难治性PBC的有效治疗选择仍然有限。免疫介导的胆管细胞破坏涉及复杂的免疫系统相互作用，其中B细胞不仅产生抗线粒体抗体(AMA)，还通过抗原呈递、细胞因子分泌等途径参与疾病进程。尤其值得注意的是，PBC患者胆管周围CD38⁺浆母细胞的冠状排列提示这些细胞可能在疾病发生中起关键作用。

上海交通大学医学院附属仁济医院的研究人员针对IL-15Rα/IL-15信号在PBC中的器官特异性表达和致病功能展开研究，相关成果发表在《Journal of Hepatology》。研究团队通过免疫组化、流式细胞术、RNA测序和类器官共培养系统等技术，结合dnTGFβRII小鼠模型，系统阐明了IL-15Rα⁺ B细胞通过CCL3-CCR5轴招募CD4⁺ T_RM细胞并激活其细胞毒性的分子机制。

关键技术方法包括：对94例PBC患者肝组织进行免疫组化分析；流式细胞术表征肝内IL-15Rα⁺ B细胞和CD4⁺ T_RM细胞；RNA测序解析体外诱导B细胞和肝内白细胞的转录组特征；建立胆管细胞类器官与T细胞共培养系统评估细胞毒性；使用抗IL-15/IL-15Rα单抗处理dnTGFβRII小鼠进行体内验证。

研究结果：
IL-15Rα⁺ B细胞在PBC中显著增加：肝组织分析显示PBC患者IL-15Rα⁺细胞显著增多，主要集中于浆母细胞群，与肝脏炎症严重程度呈正相关。这些细胞高表达CD138和CXCR3，分泌更多GM-CSF和IFN-γ等细胞因子。

Blimp1调控B细胞IL15Rα表达：研究发现胆管细胞分泌APRIL、CCL28和IL-6等因子促进B细胞存活。RNA测序显示先天信号诱导的浆母细胞样B细胞高表达IL-15Rα，转录因子Blimp1通过结合IL15RA基因增强子区域调控其表达。

IL-15Rα⁺ B细胞通过CCL3招募CCR5⁺ CD4⁺ T细胞：基因富集分析显示PBC肝白细胞中IL-15信号通路相关基因上调。IL-15Rα⁺ B细胞高表达CCL3，促进CCR5⁺CD69⁺ T_RM细胞趋化，并通过IL-15Rα/IL-15信号增强其效应功能。

CCR5⁺CD4⁺ T_RM细胞具有显著细胞毒性：流式分析显示PBC患者肝内CCR5⁺CD4⁺ T_RM细胞高表达CXCR6、PD1和CD107a，尤其富含GZMA而非GZMB。组织学分析证实GZMA在胆管周围聚集，与CCR5⁺CD4⁺ T_RM细胞共定位。

颗粒酶A通过Gasdermin B促进胆管细胞焦亡：研究发现PBC胆管细胞高表达GSDMB，GZMA处理可诱导其焦亡。共培养实验证实CCR5⁺ T_RM细胞通过GZMA-GSDMB途径介导胆管细胞损伤，IL-15Rα/IL-15信号可增强这一过程。

阻断IL-15/IL-15Rα信号缓解肝脏炎症：动物实验显示dnTGFβRII小鼠肝B细胞高表达IL-15Rα，抗IL-15/IL-15Rα单抗处理可减少CCR5⁺CD69⁺ T细胞浸润，降低GZMA和IFN-γ表达，改善肝脏病理。联合CCR5拮抗剂马拉克维可进一步增强治疗效果。

该研究创新性地揭示了PBC中B细胞通过IL-15Rα-IL-15信号调控组织驻留记忆T细胞毒性的新机制，阐明了CCR5⁺CD4⁺ T_RM细胞通过GZMA-GSDMB途径诱导胆管细胞焦亡的分子通路。这不仅深化了对PBC免疫发病机制的理解，还为开发针对IL-15信号通路和CCR5的靶向治疗策略提供了理论依据，对改善难治性PBC患者的临床预后具有重要意义。研究提出的"B细胞-细胞因子-记忆T细胞"三方相互作用模式，也可能为其他器官特异性自身免疫性疾病的机制研究提供新思路。