特立氟胺第三多晶型及盐复合物的发现与多发性硬化症治疗应用研究

本研究针对多发性硬化症药物特立氟胺(TEF)溶解度差的问题，通过开发第三多晶型(FIII)及7种盐复合物(含4,4 BPY等吡啶类共形剂)，利用SC-XRD、HSM等技术证实其结构稳定性。其中TEF-4,4 BPY盐在pH 6.8中溶解度提升3倍，为BCS II类药物的剂型改良提供新策略。

　　

多发性硬化症作为一种自身免疫性疾病，其治疗药物特立氟胺(TEF)虽已被FDA批准，但作为BCS II类药物存在的溶解度问题始终制约着临床疗效。此前仅报道过两种TEF多晶型(FI/FII)及少量金属复合物，如何通过分子设计突破溶解瓶颈成为研究焦点。印度CSIR-IICT Hyderabad研究所（通讯作者Sridhar Balasubramanian团队）在《Journal of Molecular Structure》发表的研究中，意外发现第三多晶型FIII，并成功构建7种新型盐复合物，其中TEF-4,4 BPY在pH 6.8介质中的溶解度达到原料药的3.4倍。

研究采用单晶X射线衍射(SC-XRD)解析FIII的P1空间群结构，发现其存在独特的O-H···O氢键模式；通过差示扫描量热法(DSC)证实所有盐复合物均为无水物，其中TEF-TMP存在FI/FII两种多晶型；热重分析(TGA)显示TEF FIII熔点较已知多晶型降低15℃。红外光谱(IR)中NH伸缩振动峰的出现证实了盐键形成。值得注意的是，吡啶类共形剂通过N-H···O氢键使TEF分子构象从cis变为trans，这种立体构象转变被证实是溶解度提升的关键。

TEF polymorph FIII
意外获得的FIII多晶型在P1空间群中形成S(6)氢键环，其C4-H4···O2ⁱⁱ相互作用构建了R₂²(16)超分子结构。与FI/FII相比，FIII的cis构象导致分子堆积密度降低，这解释了其更低的熔解焓。

Dissolution
溶解实验显示：TEF-4,4 BPY在240分钟内释放量达原料药的3.2倍(水介质94.36% vs 29.17%)；而TEF-Bipyeta在pH 6.8中实现100.25%的完全释放。酸性条件(pH 1.2)下盐复合物会逆转为TEF原料药，提示需开发肠溶制剂。

Conclusion
该研究不仅拓展了TEF的固态化学空间，更通过吡啶类盐复合物的理性设计，将溶解度提升至临床适用水平。特别是TEF-4,4 BPY在生理pH下的卓越表现，为开发新一代多发性硬化症制剂奠定基础。稳定性测试显示除TEF-4,4 BPY在第7天开始部分分解外，其余盐复合物30天内保持稳定，这种差异可能与吡啶氮原子的质子化程度有关。研究同时揭示了分子构象(cis/trans)与氢键网络对药物性能的调控机制，为BCS II类药物改良提供了普适性策略。