抗氧化干预阻断母体肥胖诱导的FoxO6通路改善子代雄性小鼠代谢相关脂肪性肝病(MASLD)的研究

本研究针对母体肥胖通过氧化应激导致子代代谢相关脂肪性肝病(MASLD)的关键机制，通过给予抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸干预，发现其能显著改善子代肝功能指标(ALT/AST/GGT/ALP)，抑制IL-6-STAT3-FoxO6信号轴激活，为生命早期营养干预提供了新策略。

　　

在现代社会，随着高脂高糖饮食的普及，肥胖已成为全球性健康危机。特别值得关注的是，育龄期女性的肥胖率持续攀升，这不仅仅关乎个人健康，更可能通过"发育起源假说"影响下一代——母体代谢异常会改变胎儿发育编程，导致子代成年后易患代谢性疾病。其中，代谢相关脂肪性肝病(MASLD)作为肥胖最常见的并发症之一，其发病机制可能早在子宫内就已埋下隐患。然而，母体肥胖究竟如何"改写"子代肝脏的命运？这个过程中哪些关键分子充当了"遗传密码"的传递者？这些问题亟待解答。

复旦大学附属儿科医院的研究团队通过精巧的动物实验设计，揭示了母体西方饮食诱导的肥胖会通过氧化应激激活IL-6-STAT3-FoxO6信号轴，导致子代雄性小鼠出现肝功能异常(ALT、AST显著升高)、肝脏脂肪变性和纤维化。令人振奋的是，孕期给予抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)干预，不仅能增强肝脏抗氧化防御系统，还可阻断这一致病通路，显著改善子代肝脏病理改变。这项发表于《The Journal of Nutritional Biochemistry》的研究，为生命早期干预提供了重要理论依据。

研究采用Western饮食诱导母鼠肥胖模型，通过LC-MS代谢组学分析发现差异代谢物主要富集于FoxO通路。关键技术包括：生化检测肝功能指标(ALT/AST/GGT/ALP)、ELISA法测定氧化应激标志物(8-OHdG/MDA)、肝组织Masson染色评估纤维化程度、Western blot检测JAK2/STAT3/FoxO6蛋白磷酸化水平。实验组别设置严谨，包含正常饮食对照组(OffCon)、肥胖模型组(OffOb)和NAC干预组(OffObnac)。

【Effects of maternal obesity on liver function, steatosis, and fibrosis in offspring during their neonatal period】结果显示：肥胖母鼠所产雄性子代(OffOb)在出生7天即出现显著肝功能损伤，ALT、AST分别升高3.2倍和2.8倍(P<0.0001)，伴随肝脏8-OHdG(氧化应激标志物)水平上升2.1倍，脂肪变性面积增加68%。这些变化持续至成年期，且出现明显肝纤维化。

【Antioxidant treatment alleviates oxidative stress and hepatic impairments】章节揭示：NAC干预使子代肝脏谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性恢复至正常水平82%，超氧化物歧化酶(SOD)活性提高1.7倍，同时使促炎因子IL-6水平下降54%。代谢组学KEGG分析显示，NAC主要调控FoxO通路相关代谢物。

【Antioxidant treatment inhibits the IL-6-STAT3-FoxO6 axis】机制研究发现：肥胖母鼠子代肝脏JAK2 Tyr^1007/1008、STAT3 Tyr⁷⁰⁵和FoxO6 Ser¹⁸⁴位点磷酸化水平分别增加2.3倍、3.1倍和1.9倍，而NAC干预可显著抑制这些关键位点的异常激活。

这项研究首次阐明母体肥胖通过氧化应激-IL-6-STAT3-FoxO6轴编程子代肝脏代谢异常的分子机制。FoxO6作为新发现的FoxO家族成员，其Ser¹⁸⁴磷酸化在肝脂代谢中的调控作用被明确揭示。更具临床意义的是，研究证实FDA已批准的药物NAC可通过抗氧化作用阻断这一跨代遗传效应，这为临床转化提供了直接依据。该发现不仅拓展了发育起源疾病的理论框架，更为MASLD的早期预防提供了可操作的干预窗口——通过孕期抗氧化管理打破肥胖的代际循环。未来研究可进一步探索不同剂量NAC的干预效果，以及该策略在其他器官发育编程中的作用。