新一代疫苗佐剂Saponin/MPLA纳米颗粒(SMNP)的放大生产与cGMP制备：从临床前研究到临床试验材料的转化

疫苗佐剂的规模化生产是制约新型疫苗研发的关键瓶颈。针对SMNP（Saponin/MPLA纳米颗粒）这一兼具安全性与效力的新型佐剂，研究人员通过优化封闭式稀释与渗滤工艺，成功实现100倍规模放大并完成cGMP生产。该研究证实SMNP能保持稳定的粒径、形态及溶血活性，并通过ICH指南验证其冷藏稳定性，为HIV等复杂病原体疫苗的临床转化奠定基础。

　　

在疫苗研发领域，如何平衡佐剂的安全性与免疫增强效果始终是科学界面临的重大挑战。传统铝佐剂虽广泛应用，但对复杂病原体（如HIV）的免疫效果有限。近年来，结合皂苷(QS-21)与单磷酰脂质A(MPLA)的复合佐剂展现出突破性潜力，例如已上市的Shingrix^?疫苗采用的AS01佐剂系统。然而这类纳米颗粒佐剂的规模化生产面临严峻挑战——其结构敏感性高、工艺控制复杂，且缺乏成熟的cGMP生产标准。

美国Scripps研究所（The Scripps Research Institute）与霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）的研究团队在《Journal of Pharmaceutical Sciences》发表的研究中，系统解决了这一技术瓶颈。他们开发的SMNP佐剂通过磷脂-胆固醇自组装形成类似免疫刺激复合物(ISCOM)的纳米结构，在临床前研究中显示出卓越的免疫激活能力。但要将实验室成果转化为可临床应用的药品，必须建立符合药品生产质量管理规范(cGMP)的标准化工艺流程。

研究团队采用三项关键技术：1）基于切向流过滤(TFF)的封闭式纯化系统实现100倍规模放大；2）通过动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)监控粒径与形态；3）依据ICH指南开展加速稳定性实验。这些方法确保了工艺的可重复性与产品的质量属性(CQAs)。

【RESULTS部分核心发现】
• 工艺放大：通过优化MEGA-10去污剂去除步骤，在cGMP设施中实现单批次500mL至50L的产能跨越，关键参数如多分散指数(PDI)稳定在0.12±0.03。
• 质量表征：cGMP批次SMNP保持70-80nm的典型ISCOM样形态，QS-21的溶血活性与研发批次无显著差异（p>0.05），证实工艺稳健性。
• 稳定性：4℃储存6个月后，颗粒完整性保持>95%，但-20℃冷冻会导致磷脂水解，提示冷链运输需严格温控。

【DISCUSSION部分启示】
该研究首次建立了SMNP佐剂从研发到cGMP生产的完整技术路径，其创新点在于：1）通过质量源于设计(QbD)理念预先识别关键工艺参数(CPPs)；2）采用可放大的膜分离技术替代超离心；3）建立原材料QS-21的活性检测标准。这些经验为其他纳米佐剂（如mRNA疫苗用的脂质纳米粒）的产业化提供参考。

值得关注的是，该团队披露SMNP已进入首次人体试验，其成功产业化将直接影响全球艾滋病疫苗与肿瘤免疫治疗的研发进程。正如研究者指出，这项工作的更大意义在于为突发传染病（如COVID-19）疫苗提供了快速响应的佐剂技术平台——当新病原体出现时，已验证的SMNP生产线可迅速与不同抗原匹配，加速疫苗上市。这一突破标志着纳米佐剂从实验室走向临床的关键转折。