基于低共熔混合物的肿瘤相关酶抑制剂溶出改善与溶解度提升研究

本研究针对肿瘤相关酶抑制剂伊马替尼(IMA)和奥拉帕尼(OLA)水溶性差的问题，通过构建与磷酸腺苷(AdPh)的低共熔混合物(EUT)，显著提高了药物的溶解度和溶出性能。研究人员采用液助研磨法制备了IMA-AdPh EUT(1:1)和OLA-AdPh EUT(3:2)，通过DSC、PXRD、FT-IR等技术表征证实其低共熔特性，溶解度测试显示两种EUT的溶解性能均优于原料药及物理混合物。该研究为改善BCS II/IV类药物的生物利用度提供了新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，口服给药因其无创、便捷等优势成为首选给药方式，但约70%的活性药物成分(API)属于生物药剂学分类系统(BCS)II类或IV类，存在溶解度低、溶出速率慢等瓶颈问题。以慢性髓性白血病治疗药物伊马替尼(IMA)和卵巢癌靶向药奥拉帕尼(OLA)为例，其水溶解度分别仅为0.0146 mg/mL和0.06 mg/mL，严重制约临床疗效。传统剂型改良手段如纳米晶、共晶等存在制备复杂或稳定性差等缺陷，而低共熔混合物(Eutectic Mixture, EUT)因其制备简便、热力学稳定等优势成为新型制剂研究热点。

江苏海洋大学的研究团队创新性地选择磷酸腺苷(AdPh)作为共熔组分，通过液助研磨法成功构建了IMA-AdPh和OLA-AdPh两种低共熔体系。研究采用差示扫描量热法(DSC)构建二元相图确定最佳摩尔比，粉末X射线衍射(PXRD)验证了晶体结构变化，傅里叶变换红外光谱(FT-IR)揭示了分子间氢键作用。溶解度测试表明，两种低共熔混合物的溶解性能较原料药提升显著，相关成果发表在《Journal of Pharmaceutical Sciences》期刊。

关键技术包括：1)基于DSC的相图构建技术确定最佳共熔比例；2)液助研磨法制备工艺优化；3)采用PXRD和FT-IR进行固态表征；4)药典桨法测定溶出曲线；5)平衡溶解度测定方法学验证。

材料与方法
研究选用高纯度IMA、OLA和AdPh，通过系统筛选确定液助研磨法制备工艺参数。采用DSC测定不同比例混合物的熔融行为，构建二元相图确定共熔点。通过PXRD分析晶体结构变化，FT-IR检测分子间相互作用。

结果与讨论
DSC相图显示IMA-AdPh和OLA-AdPh分别在1:1和3:2摩尔比时形成典型共熔体系，熔点较单一组分降低15-20°C。PXRD谱图中原料药特征峰消失，出现新衍射模式。FT-IR证实AdPh的磷酸基团与药物分子形成氢键网络。溶解度测试表明，IMA-AdPh EUT和OLA-AdPh EUT的平衡溶解度分别提升8.3倍和6.7倍，60分钟溶出度达原料药的3倍以上。

结论
该研究成功开发了两种新型肿瘤靶向药低共熔系统，通过分子间相互作用改变了药物固态性质，显著改善了水难溶性药物的溶出特性。这种基于天然维生素B4衍生物的共熔策略，为肿瘤靶向药物的剂型改良提供了新思路，具有重要的临床转化价值。研究还揭示了药物-营养素共熔体系的构效关系，为后续BCS II/IV类药物的制剂开发奠定了理论基础。