非药物干预能否改变痴呆风险老年人群的神经丝轻链蛋白水平？——SCD-Well随机临床试验的二次分析

针对主观认知下降(SCD)老年人群痴呆风险防控需求，研究人员通过SCD-Well随机对照试验，首次评估了关怀正念干预(CMBAS)与健康自我管理计划(HSMP)对神经退行性生物标志物神经丝轻链蛋白(NfL)的影响。研究发现HSMP组在6个月随访期NfL水平显著降低(-0.10 log单位)，提示生活方式干预可能延缓神经退行进程，为痴呆预防提供了新型生物标志物评估范式。

　　

随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病已成为重大公共卫生挑战。特别值得注意的是，在出现明显临床症状前，大脑往往已历经多年的病理变化过程。主观认知下降(SCD)作为介于正常衰老与轻度认知障碍(MCI)之间的过渡状态，被视为痴呆早期预警信号。然而，如何在这个关键窗口期实施有效干预，仍是当前研究的难点。

法国国家健康与医学研究院(INSERM)领衔的国际研究团队将目光投向了一种新兴的生物标志物——神经丝轻链蛋白(Neurofilament light chain, NfL)。这种细胞骨架蛋白在神经元轴突损伤时会释放到脑脊液和血液中，其浓度变化能灵敏反映神经退行进程。有趣的是，纵向研究表明，最终发展为AD的个体，其血浆NfL水平增长速度是健康人群的3.4倍。这提示我们：如果能通过干预手段降低NfL水平，或许就能延缓甚至阻止痴呆的发生。

研究人员设计了一项名为SCD-Well的创新性临床试验，比较两种非药物干预方案对SCD老年人群NfL水平的影响。试验在法国、德国、西班牙和英国的记忆门诊中心开展，采用随机对照设计，共纳入147名60岁以上符合SCD研究标准的参与者。这些老人被随机分配接受为期8周的"长者关怀正念疗法"(Caring Mindfulness-Based Approach for Seniors, CMBAS)或结构匹配的"健康自我管理计划"(Health Self-Management Program, HSMP)，并在干预后和6个月随访期进行效果评估。

研究团队采用单分子阵列(Simoa)超灵敏检测技术定量分析血浆NfL浓度，并通过线性混合模型进行统计分析。为确保结果可靠，研究不仅进行了观察数据分析，还采用多重插补法处理缺失数据，开展改良意向治疗(mITT)分析。

【主要研究方法】
研究采用多中心随机对照试验设计，在四个欧洲国家的记忆门诊招募SCD老年人。通过单分子阵列(Simoa)技术检测血浆NfL、Aβ₄₀/Aβ₄₂和p-tau-181水平，使用线性混合模型分析干预效果，并采用多重插补法处理缺失数据。

【研究结果】

3.1. 基线NfL与关键变量的关联
基线数据显示，NfL水平与年龄(r=0.48)、p-tau-181(r=0.51)呈正相关，与Aβ₄₂/Aβ₄₀比值(r=-0.38)、体重指数(BMI)(r=-0.22)和体力活动量表(PASE)评分(r=-0.21)呈负相关，证实了NfL作为神经退行性标志物的敏感性。

3.3. 干预组间及组内log血浆NfL变化
核心发现显示：HSMP组在6个月随访时NfL水平显著降低(-0.10 log单位，相当于原始尺度降低9.8%)，而CMBAS组未见显著变化。mITT分析进一步支持HSMP组在干预后即刻就出现NfL下降(-0.07 log单位)。两组间差异虽未达统计学意义，但与文献报道的自然增长趋势(约3.9%/6个月)形成鲜明对比。

【讨论与意义】
这项开创性研究首次证明，结构化的健康自我管理干预能显著降低SCD老年人的血浆NfL水平。HSMP作为多组分生活方式干预，涵盖体力活动、压力管理、健康饮食等多个痴呆可调风险因素，可能通过调节神经炎症、促进突触可塑性等机制发挥神经保护作用。

值得注意的是，研究采用的HSMP源自经过验证的慢性病自我管理模型，具有较好的临床转化潜力。虽然正念干预未显示NfL改善效果，但两组在焦虑症状和认知功能方面均有获益，提示不同干预方式可能通过不同通路影响痴呆风险。

该研究的局限性包括缺乏被动对照组、随访期较短等。未来研究需要延长干预时间、纳入更多生物标志物和影像学指标，并评估NfL降低是否最终转化为痴呆发病率的下降。

论文发表在《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》，为痴呆预防领域提供了重要启示：在临床症状出现前，通过结构化生活方式干预调节神经退行性生物标志物具有可行性。这一发现为开发精准化、个性化的痴呆预防策略奠定了科学基础，也为公共卫生政策制定提供了重要参考依据。