综述：铁蛋白自噬与铁死亡在缺血性脑卒中中的交互作用：调控机制与治疗意义

这篇综述系统阐述了缺血性脑卒中（Ischemic Stroke）中铁死亡（Ferroptosis）和铁蛋白自噬（Ferritinophagy）的分子机制及其交互作用。文章揭示了铁代谢紊乱（TfR1/DMT1/FPN1）、脂质过氧化（ACSL4/LOXs）和抗氧化系统（xCT/GSH/GPX4）失衡的核心病理过程，并探讨了靶向NCOA4-FTH1轴和cGAS-STING通路的新型治疗策略，为缺血性脑损伤的干预提供了新视角。

　　

铁死亡与铁蛋白自噬：缺血性脑卒中的双重杀手

铁死亡——脑缺血的新型细胞死亡方式
铁死亡是2012年发现的一种铁依赖性程序性细胞死亡形式，其特征是铁过载、谷胱甘肽（GSH）耗竭和脂质过氧化物积累。在缺血性脑卒中中，铁代谢紊乱表现为转铁蛋白受体1（TfR1）和二价金属转运体1（DMT1）上调，而铁转运蛋白（FPN1）下调，导致神经元内游离铁水平异常升高。这些游离铁通过Fenton反应产生大量活性氧（ROS），攻击细胞膜上的多不饱和脂肪酸（PUFAs），在长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4）和15-脂氧合酶（15-LOX）的催化下形成致命的脂质过氧化物。

抗氧化防御系统的崩溃
半胱氨酸/谷氨酸逆向转运体（System Xc^-）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）构成关键的抗氧化防线。脑缺血时，谷氨酸兴奋毒性抑制System Xc^-活性，导致半胱氨酸摄取减少、GSH合成受阻。GPX4失活后，无法还原脂质过氧化物，最终引发细胞膜破裂。值得注意的是，转录因子Nrf2可通过激活抗氧化反应元件（ARE）上调GPX4和SLC7A11表达，而p53则通过SAT1/ALOX15轴促进脂质过氧化，二者在铁死亡调控中扮演着"阴阳"角色。

铁蛋白自噬——铁死亡的催化剂
铁蛋白自噬是由核受体辅激活因子4（NCOA4）介导的选择性自噬过程。在生理状态下，NCOA4通过其C端结构域与铁蛋白重链（FTH1）的R23位点结合，形成复合体后被溶酶体降解释放铁离子。脑缺血再灌注损伤（CIRI）中，cGAS-STING通路异常激活导致NCOA4积累，引发铁蛋白过度降解。释放的铁离子进一步加剧氧化应激，形成恶性循环。研究发现，抑制USP14介导的NCOA4去泛素化或使用银杏内酯B阻断NCOA4-FTH1相互作用，均可显著减轻神经元损伤。

神经胶质细胞的推波助澜
小胶质细胞通过TfR1/DMT1途径摄取过量铁离子，并通过cGAS-STING-NLRP3炎症小体轴促进M1型极化，分泌IL-1β等促炎因子抑制GPX4活性。星形胶质细胞则通过外泌体将铁相关蛋白传递给神经元，加剧铁死亡进程。有趣的是，少突胶质前体细胞在缺血后通过铁依赖性机制促进髓鞘再生，提示不同胶质细胞在铁代谢中具有时空特异性。

治疗策略与挑战
目前靶向铁死亡的治疗手段包括：铁螯合剂去铁胺（DFO）、GPX4激活剂硒代半胱氨酸、ALOX抑制剂齐留通等。最新研究显示，电针刺激通过调控NCOA4-FTH1轴改善神经功能，而携带miR-760-3p的外泌体可靶向抑制CHAC1表达。然而，血脑屏障（BBB）穿透性差和患者个体差异仍是临床转化的主要障碍。未来研究需开发新型递药系统，并探索铁蛋白自噬与线粒体自噬（Mitophagy）的交互机制。